Efter at have taget eksamen fra Valley High School i Albuquerque, New Mexico, vendte Kelly tilbage til Los Angeles. Under en prøveoptagelse for et modelbureau blev hun kontaktet af en tidligere Playboy Playmate, som var interesseret i at administrere hende, og som placerede Kelly som receptionist på en kirurgs kontor, der ville give Kelly brystforstørrelse i bytte for arbejdstimer. Hun besluttede sig i sidste ende imod indgrebet, hvilket førte til, at hun blev fyret. Denne kontakt med det medicinske område fik hende til at gå på skole i et år for at blive kirurgisk assistent, hvorefter hun arbejdede som kirurgisk assistent. I løbet af de fire år, hun tilbragte i dette erhverv, fortsatte hun med at gå til audition for film- og tv-roller.
I 2003 fik Kelly sin skuespillerdebut som statist i kortfilmen The Turbo Charged Prelude for 2 Fast 2 Furious, en seks minutter lang introduktion til actionfilmen 2 Fast 2 Furious. Dette blev efterfulgt af en særlig gæsteoptræden i Cracking Up. Siden da har hun medvirket i en række tv-serier som Entourage, Drake & Josh og American Dreams. I 2005 fik Kelly en tilbagevendende rolle i tre episoder i The WB’s komedieserie What I Like About You.
I april 2006 blev Kelly castet som fastansat i NBC’s dramaserie Friday Night Lights. Serien, der er baseret på high school-fodboldfilmen af samme navn, følger et high school-fodboldhold i den fiktive lille by Dillon. Kelly spillede rollen som gymnasieeleven og cheerleaderen Lyla Garrity. Som forberedelse til sin rolle som cheerleader trænede hun med Pflugerville High School cheerleaderholdet. Serien havde premiere den 3. oktober 2006, og Kelly fik ros for sin præstation, og The New York Times kaldte hendes præstation “hjerteskærende”. I slutningen af seriens tredje sæson forlod Kelly serien, da hendes karakter tog på college.
I 2006 medvirkede Kelly i gyserslasherfilmen The Pumpkin Karver som Tammy Boyles, og hun havde en birolle i State’s Evidence. I 2007 blev hun genforenet med Friday Night Lights-skaber Peter Berg i filmen The Kingdom i en cameo-rolle som Ms. Ross sammen med Jamie Foxx og Jennifer Garner. I 2009 optrådte hun også i den sidste scene i filmen 500 Days of Summer som en potentiel ny kærlighedsinteresse for Joseph Gordon-Levitts karakter.
I august 2008 blev Kelly castet som hovedpersonen i The CW’s pilotserie Body Politic. Hun spillede rollen som Francesca “Frankie” Foster, der flytter til Washington, D.C. for at arbejde for en senator og bliver venner med en gruppe af ivrige opkomlinge. Trods ros fra de kritikere, der så pilotfilmen, valgte The CW ikke at tage serien op. Kelly var også med i pilotfilmen til den kortlivede CBS-komedieserie Mad Love, hvor hun spillede rollen som Kate, en pige fra Midtvesten, der forelsker sig i Henry på toppen af Empire State Building. Da serien blev taget op, blev Kelly erstattet af Sarah Chalke.
I april 2010 medvirkede Kelly i NBC’s dramaserie Parenthood. Hun spillede rollen som en adfærdsassistent for børnekarakteren Max, som er diagnosticeret med Aspergers syndrom. Kelly fortsatte med at optræde i ni episoder af serien, før hun havde sin sidste optræden i episoden “Taking the Leap”, som blev sendt den 29. marts 2011. Samme år blev Kelly udnævnt til “Sexiest Woman Alive” i det årlige magasin Esquire Magazine. Hun accepterede en rolle i Off Broadway-stykket Love, Loss, and What I Wore, som blev opført den 27.-29. april 2011 sammen med Conchata Ferrell, AnnaLynne McCord, Anne Meara og B. Smith.
I december 2010 meddelte ABC, at Kelly var med i den planlagte genindspilning af kriminaldramaserien Charlie’s Angels. Hun spillede rollen som gaderaceren Eve French. Pilotfilmen blev optaget i marts 2011, og serien blev taget op den 13. maj 2011. Charlie’s Angels havde premiere den 22. september 2011 og havde over 8,76 millioner seere. Serien fik enstemmigt negative anmeldelser fra kritikerne. På trods af de planlagte 13 afsnit aflyste ABC serien efter premieren på fjerde afsnit på grund af lave seertal. Serien sluttede den 10. november 2011.
Kelly medvirkede i 2011-thrilleren The Roommate som en nybegynder på college, hvis værelseskammerat, portrætteret af Leighton Meester, har en besættelse af hende, der bliver voldelig. Selv om filmen blev udgivet til generelt negative anmeldelser, indtjente den over 15,6 millioner dollars i sin åbningsweekend og over 40 millioner dollars på verdensplan.
Variety meddelte, at Kelly var castet som hovedrollen i den mystiske komediefilm Searching for Sonny. Filmen følger to genforenede venner, der er mistænkte i et mordmysterium, der ligner et teaterstykke, som de medvirkede i under deres gymnasietid. Produktionen fandt sted i maj og juni 2010 i Fort Worth, Texas. Filmen vandt prisen for “Best Narrative Feature” på Festivus Film Festival.
Hun deltog i december 2011 i en otte dage lang turné med United Service Organizations i fire lande sammen med formanden for stabscheferne, general Martin Dempsey, Robert Horry, Jordin Sparks, Thomas Miles og oversergent Bryan Battaglia. I februar 2012 var hun en af de berømtheder, der stod model i røde kjoler til The Heart Truth Red Dress Collection-showet, som var en del af New York Fashion Week. Hun var iført en Diane von Fürstenberg-kjole. I juni 2012 optrådte Kelly i musikvideoen til “One More Night” af Maroon 5. I 2013 optrådte Kelly i filmen The Butler som Jacqueline Kennedy Onassis.
I september 2017 blev det annonceret, at Kelly var blevet castet i DC Universe-serien Titans i en tilbagevendende rolle som Dawn Granger / Dove. Serien havde premiere den 12. oktober 2018. Efter afslutningen af den første sæson blev Kelly forfremmet til en fast serie i den anden sæson i september 2019.
I maj 2018 optrådte Kelly i videospillet Detroit: Become Human som North, hovedpersonen Markus’ højre hånd og potentielle kærlighedsinteresse.