Mljet blev opdaget af de gamle græsk-romerske geografer, som skrev de første optegnelser og beskrivelser. Øen blev første gang beskrevet af Scylax af Caryanda i det 6. århundrede f.Kr.; andre foretrækker teksten, Periplus af Pseudo-Scylax. I begge tekster hedder den Melite og støttes af Apollonius af Rhodos. Agathemerus og Plinius den Ældre kalder øen Melita.
Agesilaus af Anaxarba i Kilikien, Oppians far, blev forvist til Mljet af den romerske kejser Septimius Severus (145-211 e.Kr.) (eller til Malta af Lucius Verus: se Oppian).
Mljet nævnes omkring 950 af den byzantinske kejser Konstantin VII Porphyrogenitos i sin Of Ruling an Empire som en af de øer, som Narentinerne havde i deres besiddelse. Øen var ofte genstand for en kontrovers om ejerskab mellem dem og Zachlumia. De gamle grækere kaldte øen “Melita” eller “honning”, som i løbet af århundrederne udviklede sig til det slaviske navn, Mljet (udtales ).
Mljet er blevet betragtet som den “Melita”, hvor den hellige Paulus led skibbrud (Apostlenes Gerninger 27:39-28:11), og denne opfattelse blev først udlagt i det 10. århundrede, af den østromerske kejser Konstantin Porphyrogenitus. Paulus’ skibsforlis er generelt placeret på Middelhavsøen Malta. Mljet og Malta havde samme navn i de græske og romerske kilder; omtalen af en hugorm i Apostlenes Gerninger 28:3-5 blev anset for at være til fordel for Mljet (der er slanger på både Mljet og Malta, men kun førstnævnte er hjemsted for en giftig slange). Der findes en havn opkaldt efter den hellige på begge øer.
Benediktinerne fra Pulsano i Apulien blev feudalherrer på øen i 1151, efter at være kommet fra Monte Gargano i Italien. De gik i land i Sutmiholjska-bugten, og i 1187-1198 byggede og skænkede den serbiske prins Desa af huset Vojislavljević dem kirken og klosteret Sankt Maria på øen i den store sø (Veliko Jezero) mod den nordvestlige ende af øen. Pave Innocens III udstedte et dokument, der indviede kirken i 1198.
Benediktinerne gav afkald på deres herredømme over Mljet i 1345 og beholdt kun en tredjedel af jorden. Øen fik et statut og en kommune i Babino Polje. Den blev formelt annekteret af Republikken Ragusa i 1410. Ifølge kontrakten med benediktinerne skulle kommunen betale 300 perker hvert år.
I det 16. århundrede var klosteret centrum for Mljet-kongregationen (Congregatio Melitensis eller Melitana), der samlede alle benediktinermunkenes klostre i Republikken Ragusas område. Kongregationens første præsident var Mavro Vetranović, abbed af Mljet-klosteret og den berømte digter. En anden stor digter var abbed der-Ignjat Đurđević i det 18. århundrede. Efterhånden mistede benediktinerklosteret på Mljet sin betydning, mens Mljetkongregationens sæde flyttede til Sveti Jakov nær Ragusa.
I 1809, under Napoleons styre, blev Mljetklosteret opløst. Da Østrig overtog øen, placerede det skovkontoret i bygningen. Mellem verdenskrigene var bygningen ejet af Ragusa (Dubrovnik) bispedømme. I 1960 blev det til et hotel, og i 1998 blev det givet tilbage til bispedømmet. Øen har en lang historie med miljøskader. For at lette deres transportproblemer gravede munkene en kanal til sydkysten fra søen Veliko Jezero og forvandlede dermed begge ferskvandssøer til søer med havvand.
Den anden hændelse drejer sig om mongoler. Små asiatiske mongoer blev indført på øen i begyndelsen af det 20. århundrede for at reducere bestanden af giftige slanger (øen var tilsyneladende fuldstændig oversvømmet). Mens mongoerne klarede denne opgave, gjorde de sig også af med stort set hele fuglelivet på øen. Den dag i dag mangler øen især hækfugle som f.eks. musvåger. Mungoerne er en fare for tamfjerkræ og er også kendt for at forårsage skader i vinmarker og frugtplantager.