PMC

DISCUSSION

Thyroid cytopatologirapportering kræver klar kommunikation mellem patologer, endokrinologer, radiologer og kirurger. Derfor er en konsistent og reproducerbar diagnostisk terminologi af største betydning. Før vedtagelsen af TBSRTC i 2007 er der blevet foreslået mange klassifikationsordninger af forskellige faglige organisationer i Australien, Japan, USA (Papanicolaou Society of Cytopathology og American Thyroid Association), Det Forenede Kongerige (British Thyroid Association-Royal College of Physicians (BTA-RCP) og Italien (Italian Society for Anatomic Pathology and Cytopathology-International Academy of Pathology (SIAPEC-IAP)). De fleste af disse klassifikationsordninger er 5-delt i modsætning til Bethesda-systemets 6-delt ordning. Ingen af disse ordninger er dog blevet gennemført internationalt. Forskellene i de terminologier, der anvendes i disse ordninger, er opsummeret i tabel 4.

Baseret på den tilgængelige videnskabelige litteratur har et differentieret diagnostisk klassifikationssystem, såsom TBSRTC eller endog de andre ordninger, vist sig at være et fremragende redskab til diagnosticering og behandling af læsioner i skjoldbruskkirtlen. Den største fordel ved TBSRTC er standardiseringen af de terminologier, der anvendes til rapportering af skjoldbruskkirtelcytologi. De 6 diagnostiske kategorier i TBSRTC blev fastlagt ud fra sandsynligheden for at påvise tegn på malignitet, hvis en skjoldbruskkirtellæsion blev placeret i en bestemt kategori. Fordelen ved denne fremgangsmåde er, at hver af disse diagnostiske kategorier er forbundet med en sekventielt stigende implicit risiko for malignitet, som kan omsættes til en anbefaling for klinisk og kirurgisk behandling. I modsætning hertil specificerer de andre systemer ikke klart en risiko for malignitet for hver kategori, selv om deres diagnostiske kategorier er forbundet med en behandlingsalgoritme.

I Bahrain anvendte patologerne det system, der i øjeblikket anvendes i Det Forenede Kongerige, og som først blev beskrevet i 2002 af British Thyroid Association/Royal College of Physicians, modificeret og omformuleret i 2007 af Royal College of Pathologists i samarbejde med British Thyroid Association. Systemet fra Royal College of Pathologists anvender de oprindeligt foreslåede Thy1-5-kategorier, men med udvidede specifikationer for hver kategori. Desværre var det vanskeligt at samle data før 2013 for at sammenligne vores erfaringer med TBSRTC med det britiske system.

Selv om det er let at diagnosticere de fleste benigne og ukomplicerede maligne læsioner, opstår der diagnostiske udfordringer, når aspirater kvantitativt eller kvalitativt er utilstrækkelige til at udelukke en neoplastisk proces. I lighed med TBSRTC indeholder alle andre rapporteringssystemer også kategorier for ikke-diagnostiske cytologiprøver, benigne læsioner og maligne læsioner. Der er dog forskel på de terminologier, der anvendes ved indberetning af borderline-læsioner. TBSRTC anvender to forskellige kategorier for borderline-læsioner: “AUS/FLUS” og “follikulær neoplasma eller SFN”, mens det britiske system anvender en enkelt ThyIII-kategori for alle grænsetilfælde, men med anvendelse af “ThyIIIa” for mulig neoplasma med atypi og “ThyIIIf” for mulig neoplasma, der tyder på follikulær neoplasma. Den nye kategori AUS/FLUS i TBSRTC omfatter en undergruppe af læsioner, der ikke let kan klassificeres som godartede, mistænkelige eller ondartede, mens SFN-kategorien er forbeholdt prøver, der er mistænkelige for follikulært karcinom. På grundlag af TBSRTC og støttet af mange undersøgelser viser det sig, at AUS/FLUS-tilfælde har en lavere malignitetsrisiko ved kirurgisk opfølgning end patienter med en oprindelig diagnose SFN på cytologi, hvilket understreger betydningen af en sådan sondring. Desuden adskiller de sig i den kliniske behandling, hvor patienter med AUS/FLUS bør følges op med gentagen FNA eller observation, og patienter med SFN bør som minimum gennemgå en thyreoidealobektomi for at bestemme typen af den follikulære læsion og udelukke follikulært karcinom.

På den anden side anvender det italienske system TIR 3 for follikulær proliferation (Indetermineret lav risiko) og TIR 4 for mistanke om malignitet (Indetermineret høj risiko). Bongiovanni et al. har sammenlignet mellem det 6-strengede Bethesda-system og det 5-strengede italienske system og konkluderet, at begge systemer viser lignende negative prædiktive værdier for de benigne kategorier (kategori II i TBSRTC og TIR 2) og positive prædiktive værdier for både kategorierne for follikulær neoplasi (kategori IV og TIR 3) og de maligne kategorier (kategori VI og TIR 5). Den mest signifikante forskel mellem det 5-strengede og 6-strengede system var faldet i procentdelen af tilfælde, der blev klassificeret som godartede (83,9 % mod 55,4 %), hovedsagelig på grund af indførelsen af AUS/FLUS-kategorien. Det er klart, at tilfælde med AUS/FLUS blev nedklassificeret i 5-trins-systemet til den godartede kategori, hvilket resulterede i færre patienter, der blev henvist til kirurgi sammenlignet med 6-trins-systemet (9,1 % mod 36,5 %). Kiernan et al. rapporterede også en stigning i antallet af præoperative FNAC’er af skjoldbruskkirtlen efter indførelsen af TBSRTC og en stigning i antallet af patienter, der blev opereret på grund af ubestemte FNAC-resultater. Konklusionen er, at det 6-strengede system (TBSRTC) synes at være forbundet med en mere aggressiv kirurgisk behandlingstilgang sammenlignet med de andre systemer.

Frekvensen af diagnoser i hver Bethesda-kategori rapporteret i vores institution ligger inden for de intervaller, der er rapporteret i andre kohorter, selv den høje frekvens af diagnoser i Bethesda-kategori III (AUS/FLUS). Den højere procentdel af denne kategori kan afspejle vores patologers forsigtighed med at undgå både falske positive og falske negative resultater. Ifølge TBSRTC bør forekomsten af kategori III-diagnoser være <7 %, mens den i vores undersøgelse ligger på ca. 12 %. Denne diagnostiske kategori i TBSRTC er normalt forbeholdt prøver, der opfylder et af følgende kriterier: fremtrædende population af mikrofollikler i et aspirat, der ikke opfylder kriterierne for “follikulær neoplasme/SFN”, dominans af Hurthle-celler i et sparsomt cellulært aspirat med sparsomt kolloid, fortolkning af follikulære celleatypier, der hindres af artefakter i forbindelse med prøveforberedelsen, en moderat eller markant cellulær prøve bestående af en næsten eksklusiv population af Hurthle-celler i kliniske omgivelser, der tyder på lymfocytose (Hashimoto) thyroiditis og multinodulær struma, fokale træk, der tyder på papillært karcinom, atypiske cysterforingsceller, en mindre population af follikulære celler, der viser kerneforstørrelse med fremtrædende nukleoli, eller atypisk lymfoid infiltrat. AUS/FLUS er imidlertid en heterogen subjektiv kategori og vil fortsat udvise stor variabilitet mellem observatørerne. I henhold til retningslinjerne for behandling af knuder i Bethesda-kategori III bør der foretages en fornyet biopsi efter 3 måneder. I vores undersøgelse var der interessant nok kun blevet foretaget gentagen FNA i 7 tilfælde ud af 85 tilfælde, mens der blev foretaget kirurgisk resektion i 25 tilfælde. Det lave antal opfølgende FNA’er og det høje antal kirurgiske behandlinger for AUS/FLUS-tilfælde afspejler højst sandsynligt behandlingsbeslutninger og præferencer hos både klinikere og patienter på vores hospital og i vores samfund.

Bethesda-systemet tildeler en risiko for malignitet for hver kategori. I sammenligning med TBSRTC var hyppigheden af malignitet i vores undersøgelse sammenlignelig for kategori I (6,7 % i forhold til 1 %-4 %), lidt højere i både kategori II (15 % i forhold til 0 %-3 %) og kategori III (28 % i forhold til 5 %-15 %) og tæt på TBSRTC i kategori IV (22,2 % i forhold til 15 %-30 %), kategori V (72,8 % i forhold til 60 %-75 %) og kategori VI (100 % i forhold til 97 %-99 %). Den høje risiko for malignitet (15 %) i kategori II (benign), som ikke bør overstige 3 %, kræver yderligere evaluering, herunder både radiologisk og patologisk korrelation, for at udelukke tilfælde med tilfældig malignitet. Samme kendsgerning er blevet understreget i 2015 American Thyroid Association Management Guidelines, som rapporterede om en risiko på 1-10 % for malignitet i forbindelse med benign cytologisk kategori. Med hensyn til kategori III er incidensen af malignitet, selv om den er lidt høj, stadig inden for det område, der er rapporteret i litteraturen, som er 6%-50%.

En sammenligning mellem procentdelen af tilfælde i hver kategori i Bethesda-systemet og risikoen for malignitet i hver kategori blev foretaget mellem vores undersøgelse og undersøgelser fra Mellemøsten og på verdensplan, og det er opsummeret i tabel 5. Sammenligningen viser varierende resultater i både fordelingen af tilfælde og den tilknyttede risiko for malignitet med hver kategori. Mange faktorer spillede en rolle i en sådan variabilitet, herunder institutionernes erfaring med at anvende TBSRTC, kohortens størrelse og antallet af tilfælde efterfulgt af kirurgi ud over andre årsager såsom prøvetagningsfejl, især for cystiske læsioner og skjoldbruskkirtler med flere knuder, eller tekniske årsager, herunder præparation af objektglas, antal FNA-passager og anvendelse af billedvejledte metoder. Desuden er der et overlap af cytologiske træk mellem benigne og maligne knuder, f.eks. nukleare riller og endog nukleare pseudoinklusioner, som ikke nødvendigvis er patognomoniske for papillært thyroideacarcinom. Alle undersøgelser har imidlertid vist ensartede resultater med hensyn til procentdel af tilfælde med mistanke om malignitet og maligne tilfælde og samme risiko for malignitet i begge kategorier.

Med hensyn til fordelingen af tilfælde, bemærkede vi, at undersøgelser med store kohorter har vist en højere procentdel af kategori I-tilfælde (utilstrækkelige/ikke diagnostiske) sammenlignet med små kohorter, men det lå inden for de intervaller, der forventes af TBSRTC. Desuden har undersøgelser, der anvendte det samme antal tilfælde med opfølgende histopatologi til at undersøge fordelingen af Bethesda-systemets kategorier, vist en lavere procentdel af kategori II-tilfælde (godartede) og en højere procentdel af kategori V- og VI-tilfælde (mistænkt for malignitet og malignt). Dette skyldes, at de fleste af de tilfælde, der henvises til operation, er højrisikofælder, dvs. kategori V og VI. Desuden har undersøgelser fra Mellemøsten, herunder vores undersøgelse, vist en høj procentdel af kategori III-tilfælde (AUS/FLUS), men interessant nok var den lavere end i undersøgelser foretaget i USA. Det fortæller os, at der ikke er nogen stor forskel på, hvordan patologer i Mellemøsten anvender TBSRTC sammenlignet med deres kolleger i de mere udviklede lande, dvs. Alle patologer kan stå over for de samme vanskeligheder, når de anvender et nyt system, og de skal vænne sig til det med tiden.

Med hensyn til risikoen for malignitet forbundet med hver kategori i Bethesda-systemet ved opfølgning er der konstateret højere risici for malignitet i kategori I, II og III i undersøgelser med et lavt antal opfølgningstilfælde, herunder vores undersøgelse. Overraskende nok viser vores undersøgelse den højeste risiko for malignitet i den godartede kategori sammenlignet med de andre undersøgelser. Nogle af disse undersøgelser viser endda en højere risiko for malignitet i kategori III sammenlignet med kategori IV, hvilket ikke er i overensstemmelse med TBSRTC’s forslag om en sekventielt stigende implicit risiko for malignitet. Dette kan afspejle de vanskeligheder, som patologer har med at klassificere læsioner i enten kategori III eller IV. Det kan også være relateret til det øgede antal ubestemte FNAC’er, der gennemgår kirurgi.

I sidste ende er vores undersøgelse stadig begrænset af at være en retrospektiv observationsundersøgelse ligesom de fleste af de andre offentliggjorte undersøgelser. Det kan forklare nogle af forskellene, når man sammenligner diagnostiske kategorihyppigheder og malignitetsrisici. Prospektive undersøgelser, der anvender Bethesda-systemet, vil give et bedre indblik i nytten af den foreslåede nomenklatur. Desuden bør klinikere altid være opmærksomme på malignitetsraten i Bethesda-kategorierne på deres respektive hospitaler for at forbedre de ledelsesbeslutninger, der træffes vedrørende patienter med skjoldbruskkirtelknuder.