Carbomere, en familie af tværbundne akrylsyrepolymerer, er vigtige ingredienser i mange produkter, herunder: lægemidler, kosmetik og personlige plejeprodukter, husholdnings-, industri- og institutionelle plejeprodukter, trykfarver, klæbemidler og belægninger. I mere end 50 år har formulatorer på tværs af flere forskellige industrier været afhængige af forskellige carbomerer til at opbygge viskositet, danne geler, stabilisere emulsioner og suspendere partikler. Når de anvendes korrekt, bidrager carbomerer til at give produkterne den æstetik, som forbrugerne ønsker, samtidig med at de muliggør langtidsstabilitet på hylderne. På grund af deres anvendelighed, pålidelighed og lejlighedsvise evne til at redde dødsdømte produktlanceringer ved at stabilisere dårligt udformede formler mod adskillelse, er carbomerer blevet beskrevet af erfarne produktudviklere som “en formulators bedste ven”. Denne klumme vil undersøge kemien og egenskaberne ved carbomerer, som har givet dem dette velfortjente ry.
Kemi og fremstilling
Nomenklatur: Der findes talrige varianter af tværbundne akrylsyrehomo- og -copolymerer, men betegnelsen carbomer er typisk forbeholdt polymerer af akrylsyre med høj molekylvægt, der er let tværbundne med allylethere af polyalkoholer (se figur 1).1, 2 Eksempler på sådanne polyfunktionelle allylethere omfatter tetraallylpentaerythritol (TAPE) og hexaallylsukrose, som vist i figur 2. National Formulary (NF) opregner traditionelle carbomerer individuelt efter deres specifikke kemi og egenskaber, f.eks. opløsningsviskositet, ved hjælp af numre, der er forbundet med handelsnavnene på de tidlige carbomerer, f.eks. carbomer 934 (se tabel 1). For moderne carbomerer, der er syntetiseret ved hjælp af benzenfrie processer, har NF vedtaget betegnelserne carbomerhomopolymer, carbomercopolymer og carbomerinterpolymer til at beskrive de forskellige arter af carbomerer, der anvendes som hjælpestoffer i farmaceutiske og håndkøbslægemiddelformuleringer. Disse udtryk er opsummeret i tabel 1. I den europæiske farmakopé og de japanske monografier om lægemiddelhjælpestoffer henviser de kompendierede navne carbomerer (EU) og carboxyvinylpolymer (JP) samlet til de forskellige typer carbomerer og carbomer-copolymerer. I modsætning hertil forbeholder INCI-ordbogen betegnelsen carbomer for tværbundne homopolymerer af acrylsyre, og den benævner tværbundne copolymerer af acrylsyre med andre comonomerer som akrylatkorspolymerer, f.eks. akrylater/C10-C30 alkylacrylatkorspolymer.
Monomere: Hovedbestanddelen af carbomer er acrylsyre, en petrokemisk råvare, der er fremstillet af propylengas som råvare. Kommerciel syntese af acrylsyre indebærer typisk en katalytisk oxidation i to trin, hvor propylen reageres med luft for at producere acrolein som et mellemprodukt, der derefter oxideres yderligere for at give acrylsyre.3-4 De polyallylethere, der anvendes som tværbindende monomerer i carbomer-syntesen, fremstilles ved basiskatalyseret reaktion af en polyhydroxifunktionel forbindelse, f.eks, saccharose eller pentaerythritol, med et overskud af allylchlorid for at give polyallylethere af varierende substitutionsgrad.5 Ved allylering af saccharose omdannes i gennemsnit fem til seks af de otte hydroxylgrupper på saccharosemolekylet normalt til allylethere, som vist i figur 2b.
Fældningspolymerisation: Carbomerer syntetiseres ved fri radikaludfældningspolymerisation udført i organiske opløsningsmidler.5-8 Opløsningsmidlerne til denne proces vælges således, at monomerer, initiatorer og andre tilsætningsstoffer er opløselige i reaktionsmediet, men at det resulterende polymerprodukt ikke er opløseligt. Historisk set var benzen det foretrukne procesopløsningsmiddel til kommerciel syntese af carbomerer; på grund af de sundheds- og sikkerhedsmæssige betænkeligheder, der er forbundet med benzen, anvendes alternative opløsningsmidler, såsom n-hexan eller blandinger af ethylacetat og cyclohexan, i dag i stedet for benzen.8, 9 Reaktionerne initieres normalt termisk ved hjælp af organiske peroxider som initiatorer, selv om olieopløselige azoinitiatorer også kan anvendes.
En typisk carbomer-syntese er vist i figur 3.8 Akrylsyre og små mængder TAPE og kaliumcarbonat (K2CO3) opløses indledningsvis i ethylacetat/cyclohexan-coløsningsmidlet. K2CO3 tilsættes for at neutralisere en lille procentdel (typisk ≤ 3 %) af akrylsyregrupperne, formentlig for at hjælpe med at fremme udfældningen af den resulterende polymer i co-solvent-systemet. Blandingen opvarmes til 50 °C under nitrogenatmosfære, og en peroxyinitiator, f.eks. di(2-ethylhexyl)peroxydicarbonat (forudopløst i cosolvent), tilsættes langsomt til reaktionsbeholderen over en periode på seks timer. Efterhånden som polymerisationsreaktionen skrider frem, udfældes det uopløselige carbomerprodukt fra opløsningsmidlet, og der dannes en opslæmning af carbomerpartikler i opløsningsmidlet. Når reaktionen er afsluttet, isoleres carbomeren fra opslammet, og polymerens faste stoffer tørres for at give carbomerproduktet i pulverform.
Krydsforbindelse og mikrogels: Under reaktionen copolymeriserer de polyfunktionelle tværbindende monomerer med flere lineære polyacrylsyrekæder (PAA), mens de propogerer, hvilket fører til dannelse af et tredimensionelt netværk af tværbunden PAA. I konventionelle bulk- eller opløsningspolymerisationsprocesser ville de tværbindende monomerer få reaktionsmediet til at gelere til en kontinuerlig masse af tværbunden PAA, når der opnås en høj monomerkonvertering. Ved udfældningspolymerisation udfældes det tværbundne PAA imidlertid som fine partikler og forhindrer makroskopisk gelering i at forekomme. Krydsforbindelsen er således begrænset til individuelle polymerpartikler i submikronstørrelse. Hver carbomerpartikel er i virkeligheden et stort makromolekyle, der består af mange lineære PAA-kæder, som er tværbundet sammen. Den enorme størrelse af disse polymerer gør det vanskeligt at bestemme molekylvægten (MW) af carbomerer ved hjælp af konventionelle teknikker, selv om carbomerers MW er blevet anslået til at være i størrelsesordenen 108-109 g/mol.10
En anden vigtig konsekvens af krydsforbindelsen i carbomerer er, at disse makromolekyler ikke er virkelig vandopløselige. I stedet er massen af tværbundne hydrofile PAA-kæder kun vanddispergerbare og vandopløselige. I modsætning til ikke-krydsbundet PAA, som opløses og danner opløsninger af polymerspiraler, der overlapper og vikler sig ind i hinanden med stigende koncentration, spredes carbomerer i vand og svulmer op ved neutralisering og danner opløsninger af mikrogeler, der ikke vikler sig ind i hinanden med stigende koncentration, men i stedet danner et netværk af tætpakkede mikroskopiske “svampe”.11
Egenskaber
Carbomerer leveres typisk som fluffy, hvide, hydroskopiske pulvere, der kan have en svag eddikesyrelugt. Der findes en række forskellige carbomerer i handelen, som hovedsagelig adskiller sig fra hinanden ved den anvendte type procesopløsningsmiddel (dvs. benzen vs. ikke-benzen), typen og niveauet af det anvendte tværbindingsmiddel og tilsætningen af valgfrie additiver til forbedring af vådhed og dispergerbarhed.12 Carbomerer kan også leveres i præneutraliserede former, f.eks. som natriumsalt (INCI: Sodium Carbomer). Carbomerer anses for at være ugiftige og udviser ringe eller ingen irritationspotentiale for hud og øjne ved de koncentrationer, der anvendes i kosmetik og personlige plejeprodukter.13-14 Urenheder i disse polymerer kan omfatte resterende polymerisationsopløsningsmidler, uomsatte monomerer (f.eks, acrylsyre), eddikesyre, proprionsyre, biprodukter fra polymerisationsinitiatorer og spor af tungmetaller.
Karbomerer er let dispergerbare i vand og i blandinger af polære organiske opløsningsmidler med vand, f.eks. 70% w/w ethanol-vandopløsning. Når de oprindeligt fremstilles, er vandige dispersioner af hydrerede carbomerpartikler sure og har typisk en pH-værdi på 2,5-3,5 afhængigt af polymerkoncentrationen. Før neutralisering med et basisk pH-justeringsmiddel, f.eks. natriumhydroxid eller triethanolamin, har disse dispersioner ikke nogen betydelig viskositet og kan være uklare. Ved neutralisering af carboxylatgrupperne bliver carbomeren ioniseret og svulmer op til flere hundrede gange sit oprindelige volumen på grund af elektrostatisk afstødning mellem de negativt ladede carboxylatgrupper og osmotisk hævelse på grund af de indfangede modioner. De resulterende mikrogel-dispersioner, undertiden kaldet mucilages, er klare væsker, der viser høj viskositet og også har høj udbytteværdi.
Teknologi og anvendelser
Carbomerer er effektive til at opbygge viskositet i vandige systemer ved relativt lave anvendelsesniveauer. F.eks. er de fleste af de carbomerer, der er opført i tabel 1, i stand til at opbygge viskositeter på 10 000-60 000 cP, når de kun anvendes med 0,5 % w/w. Carbomerer anvendes således rutinemæssigt som fortykningsmidler i vandig fase i en lang række produkter. Den virkelige nytteværdi af carbomerer skyldes imidlertid deres evne til at give formuleringer en høj udbytteværdi.
Udbytteværdi er en væskes modstand mod oprindelig strømning, når der påføres en belastning.11, 15-16 I hvile opfører det tæt pakkede netværk af carbomer-mikrogeler sig som et elastisk fast stof, der modstår deformation. Netværket begynder ikke at flyde, før der påføres et kritisk niveau af forskydningsspænding, dvs. flydespændingen, på hvilket tidspunkt mikrogels kan glide forbi hinanden, hvilket resulterer i væskestrømning. Når heterogene faser (f.eks. emulsionsdråber, pigmenter, perlemorstoffer, opakiseringsmidler, luftbobler, silica-slibemidler osv.) er dispergeret i carbomerfortykkede formuleringer, indfanger og stabiliserer mikrogelnettet dem mod skumdannelse og/eller sedimentering, mens væsken er i hvile, dvs. under flydespændingen. Ved påføring af en spænding, der overstiger flydespændingen, flyder væsken imidlertid jævnt for at muliggøre produktdispensering og påføring. Af denne grund anvendes carbomerer til formulering af utallige produkter, lige fra cremer og lotioner til hårstylinggeler og tandpastaer, hvor suspension og stabilisering af dispergerede faser er kritisk.
Retningslinjer for formulering
En vellykket anvendelse af carbomerer til fortykkelse og stabilisering af flydeevnen kræver, at de anvendes korrekt. Da carbomerer er pH-responsive polyelektrolytter med en pKa på ca. 6,0 ± 0,5, aftager mikrogelens hævelse dramatisk under pH 5, hvilket resulterer i tab af viskositet og udbytteværdi. Optimal ydeevne opnås typisk i pH-området 6-9. Hvis der tilsættes overskydende base eller andre elektrolytter (f.eks. natriumchlorid) til carbomerfortykkede systemer, vil mikrogelerne kollapse på grund af polyelektrolyteffekter (dvs. screening af de elektrostatiske repulsioner ved hjælp af den overskydende ioniske styrke og afbalancering af det osmotiske tryk mellem indersiden og ydersiden af mikrogelen), hvilket igen fører til tab af viskositet og udbytteværdi. Desuden bør multivalente ioner (f.eks. Ca2+, Mg2+ osv.) og kationiske overfladeaktive stoffer undgås ved brug af carbomere for at forhindre dannelse af uopløselige komplekser.
Ved fremstilling af carbomerfortykkede formuleringer skal man være omhyggelig med at sikre en ensartet dispersion af carbomeren for at undgå kornede teksturer og dannelse af “fiskeøjne”, dvs, delvist hydrerede agglomerater af carbomerpartikler, der ikke kan dispergeres fuldstændigt.17 Dispersion af traditionelle carbomerer kræver normalt, at pulverne langsomt drysses ned i dispersionsmediet under hurtig omrøring; til fremstilling af blandinger i kommerciel skala kan der også anvendes pulverdispergatorer. Alternativt kan carbomerer dispergeres i ikke-løsningsmidler, f.eks. i oliefasen i en emulsion, og derefter tilsættes til den vandige fase, der indeholder neutraliseringsmidlet. Ekstremt høj shear-blanding med homogenisatorer eller kolloidmøller kan føre til shear-nedbrydning af carbomer-mikrogels og bør derfor minimeres eller helt undgås. Moderne “let dispergerbare” carbomerer har reduceret kompleksiteten i forbindelse med carbomer-dispersion. Disse carbomerer inkorporerer et sterisk stabiliseringsmiddel, normalt et et ethoxyleret nonionisk overfladeaktivt stof med en blok- eller kamkonfiguration, i carbomeren under udfældningspolymerisation.12 De resulterende carbomerer bliver let vædet, når de tilsættes til vandige medier, men hydrerer langsomt, hvilket muliggør en jævn og ensartet dispersion af carbomeren.
1. Carbomer, Official Monographs, in the United States Pharmacopeia 34-National Formulary 29, United Book Press Inc, Baltimore, USA (2011) s. 1465-1473
2. Carbomer, Monograph ID 5092, in the International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, 13th ed, Personal Care Products Council, Washington, DC USA (2010)
3. G Swift, Acrylic (and methacrylic) acid polymers, in Encyclopedia of Polymer Science & Engineering, John Wiley & Sons Inc, Udgivet online (15. marts 2002) s. 79-96 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471440264.pst009/abstract (Tilgået 23. august 2011)
4. W Bauer Jr, Acrylic acid and derivatives, i Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, John Wiley & Sons Inc. udgivet online (20. juni 2003) s. 342-369 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471238961.0103182502012105.a01.pub2/abstract (Tilgået 23. august 2011)
5. US 2798053, Carboxylic polymers, HP Brown, overdraget til The B. F. Goodrich Company (2. juli 1957)
6. US 2923692, Mucilaginous composition comprising salt of crosslinked carboxylic polymer and method of preparing the same, JF Ackerman and JF Jones, overdraget til The B. F. Goodrich Co. (2. februar 1960)
7. US 2980655, Polymeriseringsproces, JA Glass og JF Jones, overdraget til The B. F. Goodrich Co. (18. april 1961)
8. US 4923940, Polycarboxylsyrer med højere fortykkelseskapacitet og bedre klarhed, CC Hsu, overdraget til The B. F. Goodrich Co. (8. maj 1990)
9. TEGO Carbomer 340 FD, Product Bulletin D 02/09, Evonik Goldschmidt GmbH: Essen, Tyskland, (februar 2008)
10. Molekylvægt af Carbopol- og Pemulen-polymerer, Lubrizol Technical Data Sheet, TDS-222, Lubrizol Advanced Materials: Cleveland, OH USA (10. juli 2008)
11. JV Gruber, Synthetic polymers in cosmetics, kapitel 6 i Principles of Polymer Science & Technology in Cosmetics and Personal Care, ED Goddard og JV Gruber, eds, Marcel Dekker Inc, New York, USA (1999), s. 217-275
12. US 5288814, Easy to disperse polycarboxylsyre thickeners, CJ Long II, Z Amjad, WF Masler III og WH Wingo, overdraget til The B. F. Goodrich Co. (22. februar 1994)
13. RL Elder, ed, Final report on the safety assessment of Carbomers-934, -910, -934P, -940, 941, and -962, J Am Coll Toxicol 1(2) 109-141 (1982)
14. Annual review of cosmetic ingredient safety assessments-2001/2002, Cosmetic Ingredient Review Expert Panel, Int J Toxicol 22 (Suppl. 1) 1-35 (2003)
15. Måling og forståelse af udbytteværdi i formuleringer til personlig pleje, Lubrizol Technical Data Sheet, TDS-244, Lubrizol Advanced Materials: Cleveland, USA (januar 2002)
16. M Cloitre, Yielding, flow, and slip in microgel suspensions: From microstructure to macroscopic rheology, Chap 11 in Microgel Suspensions, Fundamentals and Applications, A Fernandez-Nieves, H Wyss, J Mattsson, and DA Weitz, eds, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co., Weinheim, Tyskland (2011), s. 285-310.
17. Dispersionsteknikker for Carbopol-polymerer, Lubrizol Technical Data Sheet, TDS-103, Lubrizol Advanced Materials: Cleveland, USA (januar 2002)