(FGF,EGF,FDGF)
PTEN P13K Akt1 Akt Akt SMAD1/5/8 SMAD1/5/8 SMAD1/5/8 SMAD1/5/8 SMAD4 SMAD4 TF 
Proliferation er en fysiologisk proces af celledeling, der forekommer i næsten alle væv, hvilket resulterer i en forøgelse af antallet af celler. Mitose er den vigtigste måde for eukaryoter at dele celler på, som f.eks. flercellede organismer på en mitotisk måde for at øge antallet af somatiske celler. Under cellens mitotiske deling deler en enkelt modercelle sig for at producere to datterceller til erstatning for celler, der er blevet skadet eller er døde, så celleproliferation er defineret ved balancen mellem celledelinger og celletab gennem celledød eller differentiering. Processen med celleproliferation spiller en central rolle fra tidspunktet for embryogenese til udviklingen af hele organismen fra enkelt- eller dobbeltcelleembryo og fortsætter sin kritiske rolle i opretholdelsen af den voksne vævshomøostase ved at genbruge de gamle celler med nye celler.
Overblik over celleproliferation
Den tidlige udvikling er kendetegnet ved den hurtige proliferation af embryonale celler, som derefter differentierer sig for at producere de mange specialiserede celletyper, der udgør de flercellede dyrs væv og organer. Efterhånden som cellerne differentierer, falder deres proliferationshastighed normalt, og de fleste celler i voksne dyr er standset i G0-stadiet af cellecyklusen. Nogle få typer af differentierede celler deler sig aldrig igen, men de fleste celler er i stand til at genoptage proliferationen efter behov for at erstatte celler, der er gået tabt som følge af skader eller celledød. Desuden deler nogle celler sig løbende hele livet igennem for at erstatte celler, der har en høj omsætningshastighed hos voksne dyr. Celleproliferation er således nøje afbalanceret med celledød for at opretholde et konstant antal celler i voksne væv og organer.
Generelt kan cellerne i voksne dyr grupperes i tre kategorier med hensyn til celleproliferation.
- Den første kategori, f.eks. menneskelige kardiomyocytter, er ikke længere i stand til at proliferere. De produceres, differentieres og bevares i hele organismens liv under den embryonale udvikling. De vil aldrig blive erstattet, selv om de er gået tabt på grund af en skade.
- I modsætning til den første kategori kan den anden kategori genoptage proliferationen, når den går ind i G0-stadiet i cellecyklusen, herunder hudfibroblaster, glatte muskelceller, de endotelceller, der beklæder blodkarrene, og epitelcellerne i de fleste indre organer, såsom lever, bugspytkirtel, nyre, lunge, prostata og bryst.
- Den tredje kategori, herunder blodceller, epithelceller i huden og de epithelceller, der beklæder fordøjelseskanalen, har en kort levetid og skal erstattes ved kontinuerlig celleproliferation hos voksne dyr. Inden for dem formerer de fuldt differentierede celler sig ikke af sig selv. I stedet erstattes de via proliferation af celler, der er mindre differentierede, kaldet stamceller.
Regulering af celleproliferation
- Vækstfaktorer
En lang række vækstfaktorer kombineres med receptortyrosinkinaser (RTK’er), der er den anden store type af celleoverfladereceptorer, for at regulere celleproliferation, differentiering og celleoverlevelse.
Fibroblastvækstfaktorer (FGF’er) er en familie af vækstfaktorer, der er involveret i sårheling og angiogenese. Blandt de forskellige medlemmer af denne familie har det vist sig, at FGF-2 og FGF-4 har øget humane cellers proliferation in vitro. FGF signalerer proliferation gennem den mitogen-aktiverede proteinkinase (MAPK)-kaskade i forskellige celletyper.
FGF’er binder fibroblastvækstfaktorreceptorer (FGFR’er), epidermale vækstfaktorer (EGF’er) binder epidermale vækstfaktorreceptorer (EGFR’er), vaskulær endothelial vækstfaktor (VEGF) og platelet-derived growth factor (PDGF) binder PDGFR, og hepatocytvækstfaktor (HGF) binder c-Met, hvilket medfører aktivering af phosphoinositid-3-kinase (PI3K), der omdanner PIP2 til PIP3 og aktiverer Akt/proteinkinase B (PKB) og den mitogen-aktiverede proteinkinase (MAPK) Erk. Fosforyleret Erk går enten ind i kernen og aktiverer transkription af cellulære proliferationsgener som c-myc eller aktiverer nedstrømsreceptorer som Rsk, der derefter aktiverer proliferationsgener.
- Bone morphogenetic protein (BMP)
Bone morphogenetic protein (BMP), der hører til TGFβ-superfamilien, er kendt for at påvirke knogledannelsen. Både BMP-2 og BMP-3 kan øge proliferationen af celler. Da disse faktorer alle påvirker knogledannelsen i forskellige hastigheder, og nogle har en større effekt på proliferationen, kan synergistiske par af disse vækstfaktorer anvendes i optimale doser og på specifikke tidspunkter i knogleregenerationsprocessen.
Serin spiller også en væsentlig rolle i syntesen af biomolekyler, der understøtter celleproliferation. TGFβ-signalering sker, når TGFβ eller faktorer fra familien binder en type II serin-threoninkinase-receptor, der rekrutterer et andet sådant transmembranprotein (receptor I). Receptor I fosforylerer de primære intracellulære downstream-molekyler SMAD’er, hvilket forårsager deres translokation til kernen og specifik gentranskription. Receptor I kan være ALK-1, ALK-2, ALK-3 eller ALK-6, der signalerer SMAD 1, SMAD 5 og SMAD 8, eller kan være ALK-4, ALK-5 eller ALK-7, der signalerer SMAD 2 og SMAD 3. Signalering via SMAD 1, SMAD 5 eller SMAD 8 er nødvendig for differentiering af chondrocytter, mens signalering via SMAD 2 eller SMAD 3 blokerer for differentiering af chondrocytter. TGFβ og medlemmer af denne vækstfaktorfamilie kan også signalere via den mitogen-aktiverede proteinkinase (MAPK), Rho GTPase og phosphoinositid-3 kinase (PI3K). De mitogene virkninger af BMP-3 har på den anden side vist sig at være medieret af TGFβ/activin-signalering og ikke af nogen af MAPK-signalvejene, hvor ALK-4 og SMAD 2 og SMAD 3 er de vigtigste involverede aktører.
- Notch1 intracellulært domæne (NICD)
Notch-signalering aktiveres primært, når ligander af DSL-familien (Delta, Serrate/Jagged, LAG-2) aktiverer Notch-receptorer på tilstødende celler. Dette medfører frigivelse og nukleær lokalisering af det intracellulære Notch-domæne (NICD), som sammen med transkriptionelle regulatorer ændrer ekspressionen af målgener. Det er blevet vist, at overekspression af det intracellulære domæne af Notch1 (NICD) hæmmer den cellulære proliferation og ændrer den neuroendokrine fænotype af medullære skjoldbruskkirtelkræftceller.
Celleproliferation i patofysiologi
Kræft kan skyldes unormal proliferation af enhver celletype. Den vigtigste forskel for patienten er mellem godartede tumorer, som forbliver begrænset til deres oprindelsessted, og maligne tumorer, som kan invadere normale væv og sprede sig i hele kroppen. PSAT1 er det proteinkodende gen for phosphoserinaminotransferase, som katalyserer serinbiosyntesen. Tidligere undersøgelser har vist, at PSAT1 spiller en afgørende rolle i celleproliferation, da det fungerer som onkogen i tyktarmskræft og ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). PSAT1 er overudtrykt i tyktarmskræft, hvor det bidrager til celleproliferation og kemoresistens, hvilket resulterer i en dårlig prognose. PSAT1 er signifikant opreguleret i ER-negativ brystkræft og var korreleret med en dårlig patientprognose. Desuden viste det sig, at PSAT1 blev reguleret af ATF4, som derefter aktiverede GSK-3β/β-catenin-vejen. Dette resulterede i en forøgelse af cyclin D1-ekspression og fremme af celleproliferation. Statistisk analyse af mange resultater viste, at PSAT1-opregulering var korreleret med tumorudvikling og dårlig prognose. Disse observationer har fået os til at spekulere i PSAT1’s rolle i initieringen og udviklingen af ER-negativ brystkræft.