RYR-1-relaterede myopatier

Denne workshop blev muliggjort med generøs støtte fra :

Organisatorer

James Dowling, Heinz Jungbluth, Ana Ferreiro, Francesco Muntoni.

Beskrivelse af workshoppen:

Den 217. ENMC-workshop med titlen “RYR1-relaterede myopatier” fandt sted fra den 29. til den 31. januar 2016 i Naarden, Nederlandene. En tværfaglig gruppe på 20 personer fra 7 lande (Storbritannien, USA, Italien, Schweiz, Frankrig, Frankrig, Nederlandene og Canada) deltog i workshoppen, herunder 17 kliniske og grundvidenskabelige forskere, en RYR1-patient, en patientforælder og repræsentanter fra RYR1 Foundation (www.ryr1.org), der er en interesseorganisation for patienter, der er ramt af RYR1-relaterede sygdomme.

Citat af patientrepræsentant:

“Som forælder til et barn med en alvorlig medfødt neuromuskulær lidelse må jeg overbringe min oprigtige taknemmelighed til ENMC for at have arrangeret workshoppen om RYR1-relaterede myopatier i Naarden. Dette forum var den perfekte platform for verdens førende eksperter til at præsentere deres seneste forskning, udveksle idéer og udvikle teorier i et samarbejde. Det er virkelig betryggende at se på første hånd, hvordan så mange engagerede personer arbejder sammen med det ultimative mål at finde effektive behandlinger og helbredelsesmetoder for dem, der er ramt af denne og andre lignende sygdomme.”

Baggrund:

RYR1-myopatier skyldes en ændring eller mutation i RYR1-genet. Denne mutation i RYR1-genet nedarves normalt fra den ene eller begge forældre, som måske eller måske ikke er ramt af sygdommen. Der findes to typer arvemønstre for ændringer i dette gen: autosomalt dominerende og autosomalt recessivt. “Recessiv” betyder, at begge “kopier” af genet skal have mutationer, for at patienten kan blive ramt; hvis kun den ene kopi er defekt, vil personen (forælder eller uberørt søskende) være bærer og ikke blive påvirket klinisk (det vil sige, at vedkommende ikke har nogen tegn eller symptomer). “Dominant” betyder, at selv om kun én kopi af genet er defekt, vil patienten og enhver slægtning (forælder eller søskende), der bærer den samme defekte kopi, blive ramt af sygdommen.

Tegningen “medfødt myopati” henviser til en gruppe af muskelsygdomme med muskelsvaghed, der begynder ved fødslen eller i den tidlige barndom. Mutationer eller ændringer i RYR1-genet er den mest almindelige genetiske årsag til medfødte myopatier. RYR1-genet koder for ryanodinreceptoren (RYR1), en kanal i muskelceller, der regulerer calciumstrømmen, som er en vigtig komponent i muskelsammentrækningen. Et reduceret antal og/eller unormale RYR1-kanaler fører til dysfunktionel muskelkontraktion og muskelsvaghed. Der er en bred vifte af symptomer for RYR1-relateret muskelsvaghed, men disse er typisk enten ikke-progressive eller meget langsomt progressive.

Sædvanlige symptomer omfatter svaghed i øjenmusklerne (især i recessive former) og generaliseret muskelsvaghed, der typisk påvirker musklerne tættest på kroppens torso. Nogle personer oplever muskelkramper og -smerter, vanskeligheder med at træne og intolerance over for varme. Der er typisk ingen hjerteproblemer, og intelligensen påvirkes ikke.

På nuværende tidspunkt findes der ingen kur mod RYR1-myopatier

Diskussioner og resultater:

Førende eksperter gav flere præsentationer i løbet af denne weekendworkshop om RYR1-relaterede myopatier. De vigtigste præsentationstemaer og diskussionspunkter er opsummeret nedenfor:

• Der blev holdt præsentationer om de korrelationer, der findes mellem muskelsygdomskarakteristika og RYR1-sekvensvarianter. Det blev gjort klart, at en bedre forståelse af disse korrelationer er afgørende for, at klinikere kan give familier og patienter nøjagtige oplysninger om sygdomsdiagnose, prognose og udvikle effektive behandlinger fremadrettet. Der blev givet en række eksempler for at illustrere ligheder og mønstre i det virkelige liv blandt:
  • Patienter, der er ramt af sygdommen fra en ung alder (tidlig myopati)
  • Patienter, der har udviklet muskelsygdomssymptomer senere i livet (myopati hos voksne)
  • Patienter inden for samme familie, der har en RYR1-myopati af varierende sværhedsgrad
  • Patienter med visse etniske baggrunde
  • Patienters korrelationsanalyse af muskelvævsprøver og implicit sygdomsværhedsgrad
  • Sammenhænge mellem RYR1-muskelsygdom og modtagelighed for malign hypertermi (MHS), en arvelig tendens til at udvikle alvorlige, potentielt livstruende reaktioner på visse bedøvelsesmidler og muskelafslappende midler.

• Et antal præsentationer var også dedikeret til den grundlæggende videnskab om RYR1-myopatier. Specifikt har de seneste fremskridt i evnen til at modellere den krystallignende struktur af ryanodinreceptoren ved ekstremt høje opløsninger gjort det muligt for forskerne at observere receptorens virkemåde med utrolig klarhed. Dette har til gengæld forbedret vores forståelse af, hvordan receptoren faktisk påvirkes af forskellige varianter i RYR1-genet, betydeligt. Dette niveau af forståelse er afgørende i bestræbelserne på at finde nye effektive behandlinger, som kan forbedre ryanodinreceptorens funktion og lindre sygdomssymptomer. Udviklingen af Rycals, farmakologiske forbindelser med potentiale til at ændre defekt RYR1-funktion, blev drøftet som en sådan ny behandling, der kan bidrage til at regulere kalciumstrømmen fra ryanodinreceptoren til musklen korrekt. Denne behandling er blevet afprøvet på mus med en RYR1-myopati og har vist sig at forbedre ryanodinreceptorfunktionen og øge muskelstyrken. Det forventes, at kliniske forsøg med Rycals på mennesker vil blive påbegyndt i løbet af næste år.
• Der blev også givet oplysninger om lægemidler, der er under kliniske forsøg eller allerede er godkendt af FDA, og som i en ikke alt for fjern fremtid kan anvendes som behandlinger til patienter, der lider af en RYR1-relateret myopati. Disse lægemidler omfatter:

• • N-Acetlylcystein (NAC)
    • Dette lægemiddel har vist sig at reducere oxidativt stress hos zebrafisk, der lider af en RYR1-myopati. Der blev vist beviser for, at dette lægemiddel kan bidrage til at øge udholdenhed, udholdenhed og forbedre muskelfunktionen hos ramte zebrafisk. Dette lægemiddel er blevet anvendt til behandling af forskellige tilstande hos mennesker i mange år, synes at have relativt få bivirkninger og er billigt. Et klinisk forsøg med NAC hos mennesker med RYR1-relaterede myopatier er i øjeblikket i gang, og de foreløbige resultater synes positive. Det kliniske forsøg forventes afsluttet i 2017, og de officielle resultater vil blive offentliggjort kort tid derefter.
• AICAR
  • Det blev foreslået, at AICAR kan bidrage til at øge cellernes energiafgivelse og forbedre muskelfunktionen hos personer, der er ramt af muskelsvaghed som følge af RYR1-mutationer. Der er imidlertid gennemført relativt få undersøgelser, som analyserer dets bivirkninger, og lægemidlet ville skulle administreres i høje koncentrationer for at være effektivt, hvilket kan være uoverkommeligt, da det er dyrt.
• Dantrolen
  • Der blev fremlagt oplysninger, som viste, at Dantrolen er en effektiv behandling af malign hypertermi (MH), men kan også være til gavn for patienter, der har en MH-relateret RYR1-mutation med yderligere symptomer som f.eks. anstrengelsesmæssig rhabdomyolyse (i.
• CRISPR
  • CRISPR er et genterapiværktøj, som er anerkendt for at have et enormt potentiale. Det erkendes imidlertid, at der er betydelige forhindringer, der skal overvindes, før denne behandling vil være klar til kliniske forsøg på mennesker. Effektiviteten af genredigeringsmekanismer, eliminering af off target-effekter, fjernelse af CAS9 efter redigering og reduktion af omkostningerne ved at skabe skræddersyede behandlinger anses for at være de største udfordringer. I øjeblikket afprøves dette genredigeringsværktøj i RYR1-ramte mus, og foreløbige resultater om, hvorvidt dette har forbedret musens fænotype, forventes at foreligge senere i år. Selv om der vil gå mange år, før CRISPR vil være tilgængelig som en behandling, der kan korrigere genetiske varianter hos mennesker, er dets enorme potentiale klart.

Næste skridt/nøgleopgaver

• Det blev forklaret, at en særlig udfordring for kliniske forsøg med sjældne neuromuskulære sygdomme er manglen på en central global database eller et register, som opregner de berørte patienter og deres symptomer. Dette gør det vanskeligt for lægemiddelvirksomhederne at forstå sygdommens bredde og at komme i kontakt med egnede kandidater til kliniske forsøg. Som følge heraf var et vigtigt resultat at etablere et centralt register over de patienter, der er ramt af en RYR1-relateret myopati, og at registrere deres symptomer nøjagtigt.
• Behovet for at give RYR1-patienter adgang til retningslinjer for konsensuspleje og sygdomsinformationsressourcer blev anført som et vigtigt resultat.
• Deltagerne drøftede potentialet for yderligere samarbejde, især vedrørende modellering af RYR1-varianter for at fastslå deres præcise virkninger på ryanodinreceptorens struktur og funktion. Systematisk registrering af symptomer på RYR1-relaterede myopatier (f.eks. øget blødning, tarm- og blærefunktion), som ikke er strengt relateret til dysfunktion i skeletmuskulaturen, blev udpeget som et andet område, hvor der er behov for yderligere samarbejde.

Deltagere

Robert Dirksen (USA), Susan Hamilton (USA), Andrew Marks (USA), Katy Meilleur (USA), Sheila Riazi (Canada), Francesco Zorzato (Italien), Susan Treves (Schweiz), Heinz Jungbluth (UK), Carsten Bönnemann (USA), James Dowling (Canada), John-Paul Cutajar (UK), Julian Faure (Frankrig), Isabelle Marty (Frankrig), Caroline Sewry (UK), Phil Hopkins (UK), Ana Ferreiro (Frankrig), Francesco Muntoni (UK), Mike Goldberg (USA), Nicol Voermans (Nederlandene), Jennifer Ryan (USA).

En fuldstændig rapport er offentliggjort i Neuromuscular Disorders (pdf)