I 1781 fik Hahnemann en stilling som landsbylæge i kobbermineområdet Mansfeld i Sachsen. Han giftede sig snart med Johanna Henriette Kuchler og skulle i sidste ende få elleve børn. Efter at have opgivet sin lægepraksis, og mens han arbejdede som oversætter af videnskabelige og medicinske lærebøger, rejste Hahnemann rundt i Sachsen i mange år og opholdt sig i mange forskellige byer og landsbyer i varierende tid, men boede aldrig langt fra Elben og bosatte sig på forskellige tidspunkter i Dresden, Torgau, Leipzig og Köthen (Anhalt), inden han endelig flyttede til Paris i juni 1835.
Skabelsen af homøopati
Hahnemann var utilfreds med den medicinske tilstand i sin tid, og han var især imod praksis som blodsprængning. Han hævdede, at den medicin, som han havde lært at praktisere, nogle gange gjorde patienten mere skade end gavn:
Min pligtfølelse ville ikke uden videre tillade mig at behandle mine lidende brødres ukendte patologiske tilstand med disse ukendte lægemidler. Tanken om på denne måde at blive en morder eller en ondskabsfuld gerningsmand over for mine medmenneskers liv var meget forfærdelig for mig, så forfærdelig og foruroligende, at jeg i de første år af mit ægteskab helt opgav min praksis og udelukkende beskæftigede mig med kemi og skrivning.
Efter at have opgivet sin praksis omkring 1784 ernærede Hahnemann sig hovedsageligt som forfatter og oversætter, samtidig med at han besluttede sig for også at undersøge årsagerne til medicinens påståede fejl. Under oversættelsen af William Cullens A Treatise on the Materia Medica stødte Hahnemann på en påstand om, at cinchona, barken fra et peruviansk træ, var effektiv til behandling af malaria på grund af sin astringerende virkning. Hahnemann mente, at andre astringerende stoffer ikke er effektive mod malaria, og begyndte at undersøge cinchonas virkning på den menneskelige krop ved selvanvendelse. Da han bemærkede, at stoffet fremkaldte malarialignende symptomer hos ham selv, konkluderede han, at det ville gøre det hos enhver rask person. Dette fik ham til at postulere et helbredelsesprincip: “Det, der kan fremkalde et sæt symptomer hos et rask individ, kan behandle et sygt individ, der udviser et lignende sæt symptomer”. Dette princip om, at det samme helbreder det samme, blev grundlaget for en tilgang til medicin, som han gav navnet homøopati. Han brugte første gang betegnelsen homøopati i sit essay Indications of the Homeopathic Employment of Medicines in Ordinary Practice, der blev offentliggjort i Hufeland’s Journal i 1807.
Udvikling af homøopati
I forlængelse af den wieneriske læge Anton von Störcks arbejde testede Hahnemann stoffer for de virkninger, de frembragte på et rask individ, idet han forudsatte (som von Störck havde hævdet), at de kunne helbrede de samme sygdomme, som de forårsagede. Hans undersøgelser førte til, at han var enig med von Störck i, at de toksiske virkninger af indtagne stoffer ofte er stort set parallelle med visse sygdomstilstande, og hans udforskning af historiske tilfælde af forgiftninger i den medicinske litteratur antydede yderligere en mere generaliseret medicinsk “lov om lighed”. Senere udviklede han metoder til at fortynde de lægemidler, som han afprøvede, for at mindske deres giftige virkninger. Han hævdede, at disse fortyndinger, når de blev tilberedt i overensstemmelse med hans “potenseringsteknik” ved hjælp af fortynding og succussion (kraftig rystning), stadig var effektive til at lindre de samme symptomer hos de syge. Hans mere systematiske eksperimenter med dosisreduktion begyndte egentlig omkring 1800-01, da han på grundlag af sin “lov om similars” var begyndt at bruge Ipecacuanha til behandling af hoste og Belladonna til behandling af skarlagensfeber.
Han offentliggjorde første gang en artikel om den homøopatiske fremgangsmåde i et tysksproget medicinsk tidsskrift i 1796. Efter en række yderligere essays udgav han i 1810 “Organon of the Rational Art of Healing”, som i løbet af årene blev efterfulgt af yderligere fire udgaver med titlen The Organon of the Healing Art, der er den første systematiske afhandling og indeholder alle hans detaljerede anvisninger om emnet. En 6. udgave af Organon, som ikke blev udgivet i hans levetid og som stammer fra februar 1842, blev først udgivet mange år efter hans død. Den bestod af en 5. Organon med omfattende håndskrevne annotationer. Organon anses i vid udstrækning for at være en omarbejdet form af et essay, som han udgav i 1806 med titlen “The Medicine of Experience”, og som var blevet offentliggjort i Hufeland’s Journal. Robert Ellis Dudgeon udtaler om Organon, at det “var en forstærkning og udvidelse af hans “Medicine of Experience”, udarbejdet med større omhu og sat i en mere metodisk og aforistisk form efter hippokratiske skrifters forbillede”.”
Koffeteori om sygdomme
Buster af Samuel Hahnemann af den franske billedhugger David d’Angers (1837).
Omkring begyndelsen af det nittende århundrede udviklede Hahnemann en teori, som han fremsatte i sit essay On the Effects of Coffee from Original Observations fra 1803, om at mange sygdomme er forårsaget af kaffe. Hahnemann opgav senere kaffeteorien til fordel for teorien om, at sygdomme skyldes Psora, men det er blevet bemærket, at den liste over lidelser, som Hahnemann tilskrev kaffe, lignede hans liste over lidelser forårsaget af Psora.