Sparsomme gener for fedme, en attraktiv men fejlbehæftet idé, og et alternativt perspektiv: ‘drifty gen’ hypotesen

Hvor jeg skitserer, hvorfor tanken om sparsomme gener er forkert, vil jeg præcisere, hvad et sparsomt gen er, og hvordan det antages, at de engang var fordelagtige. Et sparsomt gen resulterer i en fænotype, der er “…usædvanlig effektiv i indtagelse og/eller udnyttelse af fødevarerne”.1 Det antydes, at vores historiske miljø var afbrudt af perioder med hungersnød. Prentice9 har f.eks. anført, at “hungersnød har været et konstant tilstedeværende selektivt pres på menneskelige befolkninger”, og Chakravarthy og Booth12 har anført, at “det var ikke usædvanligt for vores forfædre at opleve perioder med fest (i perioder med rigelige mængder mad) blandet med perioder med hungersnød…” Prentice16 har beskrevet mange tilfælde af historiske hungersnød som et direkte bevis herfor. I betragtning af dette scenarie med vekslende fest og hungersnød foreslog Prentice17 , at “… tilpasninger, der gør det muligt for en organisme hurtigt at lagre fedt i perioder med fødevareoverskud, ville have en overlevelsesfordel i de omvendte perioder med … hungersnød”. I følge Neel1 formodes disse gener at virke gennem selektion på fødeindtagelse. Effekter på udgifterne er ikke udelukket, men anses for mindre sandsynlige.16 Sparsommelige gener er foreslået at være positivt selekteret for i det historiske fest-sult-miljø, fordi de i festperioderne gør folk fede i festperioderne. Dette fedt giver den energi, der er nødvendig for, at individerne kan overleve under efterfølgende hungersnød. Som anført af Neel1 “Efterfølgende, under hungersnød, ville individer med den “sparsomme” genotype have en overlevelsesfordel, fordi de var afhængige af større, tidligere oplagret energi for at opretholde homøostase, mens individer uden “sparsomme” genotyper ville være i en ulempe og mindre tilbøjelige til at overleve”. I første omgang blev der derfor lagt vægt på øget overlevelse, men en anden fordel, som blev bemærket senere, var, at sparsomme gener også kunne opretholde frugtbarheden under hungersnød. Som anført af Prentice16 “…denne udvælgelse ville være blevet formidlet gennem undertrykkelse af fertilitet såvel som faktisk dødelighed” (se også Wells18). I et miljø præget af fest og hungersnød postuleres det, at sparsomme gener er positivt selekteret på grund af de overlevelses- og frugtbarhedsfordele, som fedtdepoterne mellem hungersnøden giver. I det moderne samfund, hvor der er evig overflod af mad, forbereder disse gener deres indehavere på hungersnød, som aldrig indtræffer, og konsekvensen er udbredt fedme.

Hvorfor dette argument er mangelfuldt

Haldane25 var blandt de første til at udvikle en kvantitativ behandling af forventningen til spredningen af en fordelagtig dominant mutantallel (A) sammenlignet med den alternative allel (a). I betragtning af en selektiv fordel (k) på kun 0,001, dvs. en øget overlevelses- eller frugtbarhedsfordel på kun 0,1 % for bærere af Aallelen i forhold til homozygote “aa”, blev antallet af generationer, der kræves for at allelen A kan sprede sig fra 1 % af populationens loci til 99 %, beregnet som 16 500 generationer. Moderne mennesker udviklede sig fra hominide forfædre i Afrika for ca. 2 millioner år siden. Med en generationstid på ca. 20-30 år svarer dette til ca. 100 000-70 000 generationer. Hvis fordelagtige mutationer (A) i potentielle sparsomme gener opstod tilfældigt i hele denne periode, og disse gener gav en selektiv fordel på mere end 0,1 %, ville størstedelen af disse gener (ca. 80 %) derfor være fikseret ved >99 % prævalens. De resterende 20% af mutationerne ville være opstået i løbet af de sidste 16 500 generationer og ville endnu ikke være steget til >99% prævalens. Hvis ideen om sparsomme gener er korrekt, skulle vi alle have arvet fordelagtige mutationer i sparsomme gener, og hvis disse mutationer forårsager fedme, som hypotesen antyder, skulle vi alle være overvægtige. Alligevel er selv i USA kun 20-30 % af individerne overvægtige.26, 27 Faktisk er 30 % af amerikanerne ikke engang overvægtige og er modstandsdygtige over for vægtøgning.28

En mulig løsning på dette problem med thrifty-gen-hypotesen kan være, at hungersnød har været en faktor, der har drevet udviklingen af thrifty-gener i en meget kortere periode. Der er en meningsforskel blandt fortalerne for ideen om sparsomme gener om dette spørgsmål. Chakravarthy og Booth12 er et eksempel på en holdning, der går ud på, at al selektion for sparsomme gener fandt sted før bondestenalderen. Dette svarer til Prentice’s16 udtalelse om, at “Hungersnød har været et altid nærværende selektivt træk ved menneskelige populationer”. På den anden side hævder Prentice17 , at hungersnød først har været en selektiv kraft, siden vi udviklede landbruget for 12 000 år siden. Som beskrevet ovenfor ville vi alle være fede, hvis positiv selektion havde virket på sparsommelige gener i 70 000-100 000 generationer. Hvad med den alternative idé, at hungersnød kun har selekteret sparsomme gener i de sidste 12 000 år (400-600 generationer)? Det er klart, at ethvert gen, der kun gav en selektiv fordel (k) på 0,001, ikke ville have nogen chance for at sprede sig i løbet af denne periode: i så fald ville vi alle være tynde.

En alternativ måde at se på dette problem på er at vende spørgsmålet om og spørge, hvilken selektiv værdi der ville være nødvendig for, at en allel kunne sprede sig til 30 % af befolkningen i løbet af 600 generationer? (dvs. for at frembringe fedme hos 30 % af individerne). En modellering af spredningen af dominerende alleler viser, at k skal være omkring 0,03 for at skabe et allelskifte fra 1 til 30 % i løbet af 600 generationer. Det vil sige en forskel i overlevelse eller frugtbarhed på 3 % mellem homozygote eller heterozygote bærere af A-allelen og homozygote aa-bærere i hver generation. I resten af denne artikel vil jeg argumentere for, at forskellen i overlevelse eller frugtbarhed pr. generation mellem overvægtige og ikke-overvægtige personer, som følge af udsættelse for hungersnød, er utilstrækkelig til at generere den observerede genetiske baggrund for den nuværende epidemi.

Perioder med fødevareusikkerhed er relativt almindelige og har historisk set fundet sted omkring en gang hvert årti.29, 30 Disse perioder uden dødelighed er imidlertid uden betydning for genetisk selektion. Hungersnød, med betydelig dødelighed, har været relativt sjældne. Demografiske undersøgelser tyder på, at hungersnød forekommer ca. en gang hvert 150. år (Dupaquier31 og Ho32 ), dvs. ca. en gang hver 5.-7. generation. Hvis hungersnøden udgjorde den selektive kraft, skulle hver hungersnød medføre en dødelighedsforskel mellem A- og a-allelbærere, der var ca. 5-7 gange større end den kritiske k-værdi pr. generation på 0,03. Forskellen i dødeligheden mellem overvægtige (AA- eller Aa-bærere) og magre (aa-bærere) under hungersnød ville skulle være på mellem 15 og 21%.

Det foreslås ofte, at dødeligheden under hungersnød ligger mellem 20 og 60%. Imidlertid overdrives skøn over hungersnødens indvirkning på dødeligheden rutinemæssigt, ofte ved at forveksle dødelighedseffekter med emigration. Nyere hungersnødkatastrofer, hvor der har været bedre registrering, tyder på, at den normale dødelighed under selv langvarige flerårige hungersnødkatastrofer sjældent overstiger 10 % af befolkningen (se referencerne Speakman22, 23). Figur 1a viser f.eks. dødeligheden under den kinesiske hungersnød under det “store spring fremad” mellem 1958 og 1960 i de seks distrikter omkring WuHu i Anhui.33 Disse data er særligt nyttige, fordi restriktioner på bevægelighed under denne hungersnød betyder, at dødeligheden ikke forveksles med udvandring. Den samlede dødelighed i de to vigtigste hungersnødår (1959 og 1960) var 12,1 %, men dødeligheden før og efter hungersnøden var i gennemsnit 1,2 % pr. år, således at 9,7 % i alt kan tilskrives direkte til hungersnøden. Der findes optegnelser for mange hungersnødkatastrofer, og der tegner sig et lignende mønster. Niveauet af den rapporterede dødelighed (på 5-12%) ligger under den stigning i dødeligheden på 15-21%, der er nødvendig for at selektere for sparsomme gener.

Og selv om dødeligheden under hungersnød ikke synes høj nok til at selektere for sparsomme gener, er forskellen mellem den observerede dødelighed under hungersnød på 5-12% og den krævede dødelighed mellem bærere og ikke-bærere af den sparsomme genotype på 15-21% ikke så stor, og måske inden for fejlintervallet i begge disse tal. Hvis vi imidlertid gør den generøse antagelse, at disse tal rent faktisk stemmer overens, ville absolut al dødeligheden under hungersnøden skulle tilfalde bærere af den ikke-sparsomme “aa”-allel. Alle overvægtige personer, der er bærere af de sparsomme genotyper Aa eller AA, skal være fuldstændig forskånet for enhver form for dødelighed. Hypotesen om de sparsomme gener antyder, at bærere af de “sparsomme gener” overlever, fordi de deponerer fedt mellem hungersnøden. Konsekvensen heraf er, at den primære faktor, der forårsager hungersnøddødelighed, er, at energireserverne løber tør for energi – dvs. sult – og at federe mennesker løber langsommere tør for reserverne. Optegnelser over hungersnøddødeligheden viser imidlertid entydigt, at størstedelen af de enkelte individer under størstedelen af hungersnøden ikke dør af sult (se f.eks. referencerne 34, 35, 36, 37). Der er nogle få undtagelser, hvor sult er den primære dødsårsag, men det ser ud til at være usædvanlige hungersnødsituationer på små øer.38 De fleste mennesker dør under de fleste hungersnødsituationer af sygdomme, især kolera og tyfus, og lidelser som diarré.

Der kan forudses, at årsagerne til hungersnøddødeligheden er komplekse. Men en vigtig faktor for, hvorfor folk får disse sygdomme og lidelser under hungersnød, er til dels, at de er sultne, og det tvinger dem til at træffe katastrofale valg i deres fødevarebesøg. Folk spiser rutinemæssigt ådsler og rådnende lig, og disse vaner øger i høj grad sandsynligheden for mave- og tarmproblemer som f.eks. diarré. Der er et generelt sammenbrud i de sanitære forhold, og vandforsyningerne bliver ofte forurenet. Dette fører til forhold, hvor kolera39 og tyfus kan spredes. Mæslinger og tyfus (f.eks. Raoult et al.40 ) er også almindelige blandt hungersnødens ofre. I betragtning af årsagerne til, at de fleste mennesker dør i hungersnød, forekommer det usandsynligt, at denne dødelighed ville være skævt fordelt helt i retning af oprindeligt magre personer og helt skåne de overvægtige.

Det kan hævdes, at selv om den endelige dødsårsag normalt er sygdom, kan dødeligheden stadig være skævt fordelt i retning af magre personer. Dette skyldes, at magre personer er tættere på at sulte og derfor kan træffe dårligere madvalg i desperation, og de kan have et dårligere immunsystem, hvilket gør dem mere modtagelige for sygdom. Noget tyder på, at dette synspunkt støttes, da svær afmagring er en forudsigelse af sygdomsrisiko og dødelighed blandt hungersnødens ofre (Lindtjorn et al.41 og Collins og Myatt42 ). Body mass index (BMI) er ikke en god forudsigelse af dødelighedsrisikoen, fordi sultedødem ofte puster BMI op.42

Hvordan afmagring hænger sammen med den oprindelige kropsvægt eller fedme er dog stadig uklart – og faktorer som alder, social status, køn og konkurrencemæssig aggression kan være mere betydningsfulde faktorer, der driver afmagring end den oprindelige kropstilstand (f.eks. entitlement-hypotesen for hungersnøddødelighed; Sen43). Desværre har vi ingen data om en population af individer, der er målt før hungersnød for deres kropsfedtindhold (eller endog BMI), og en indikation af, hvordan disse forskelle omsættes til overlevelse i forbindelse med hungersnød. Vi har imidlertid rigelige data om død under hungersnød, og mønstrene gentager sig i næsten alle de hungersnødsituationer, som vi har data for. De mennesker, der dør, er børn under 10 år og ældre over 40 år.44, 45, 46, 47 Hvad angår personer over 40 år, vil de i de fleste tilfælde allerede have videregivet deres gener; derfor kan deres dødelighed kun have indirekte virkninger, måske påvirke sandsynligheden for dødelighed blandt deres børn eller børnebørn på grund af fraværet af udvidet pleje. Desuden kan dødeligheden blandt børn under 10 år umuligt have været skæv i retning af de magre frem for de overvægtige, fordi fedme i barndommen var stort set ukendt i alle befolkninger indtil for ganske nylig.

Sammenfatning af sparsomme geners virkninger på dødeligheden

Som man opsummerer ovenstående argumenter, hvis man indtager den af Prentice17 indtagne holdning, at selektion til fordel for sparsomme gener kun har fundet sted i de sidste 12 000 år, giver dødelighedsniveauet under hungersnød og den demografiske udvikling af denne dødelighed ikke en tilstrækkelig selektiv kraft til at fremme sparsomme geners spredning til 30 % af befolkningen. Dette efterlader os med flere alternativer. For det første kan Chakravarthys og Booths12 forslag om, at hungersnøden har eksisteret helt tilbage til Homo-slægtens begyndelse, være korrekt, men i så fald ville vi alle have arvet sparsommelighed i vores gener og ville alle være overvægtige – hvilket vi tydeligvis ikke er. For det andet er dødeligheden under hungersnød måske ikke den vigtigste faktor. De overvægtige dør måske ikke oftere under hungersnød, men de er måske i stand til at fortsætte med at yngle og dermed opnå en fordel med hensyn til frugtbarhed. For det tredje kan hele idéen være forkert, og det genetiske grundlag for fedmeepidemien kan skyldes en helt anden proces. Jeg har andetsteds argumenteret for denne tredje mulighed.24 Jeg vil afslutte denne artikel med at overveje det alternative forslag om, at det er forskelle i frugtbarhed mellem overvægtige og magre personer under hungersnød, der giver det selektive pres for sparsomme gener, og vil derefter uddybe den alternative proces, der blev præsenteret tidligere.

Sult og frugtbarhed

Ansættelsen om, at overvægtige personer bevarer en højere frugtbarhed under hungersnød, har meget at byde på. Forslaget går ud på, at niveauet af kropsfedt har vigtige konsekvenser for den reproduktive funktion, og at når kropsfedtniveauet falder under et kritisk niveau, lukkes de reproduktive funktioner ned.48, 49, 50 Overvægtige personer, der kommer ind i en hungersnød, ville i teorien nå denne tærskel for vedvarende reproduktiv tilstand senere, og ville derfor bevare frugtbarheden i længere tid. Beviserne for, at hungersnød har dybtgående virkninger på frugtbarhed, er langt stærkere end de svage beviser vedrørende dødelighedseffekter, der er opsummeret ovenfor. F.eks. viser figur 1b fertiliteten under hungersnøden under det “store spring fremad” i Kina for det samme område som dødelighedsstatistikkerne i figur 1a.33 Fødselsraten før hungersnøden i 1956-1958 er i gennemsnit ca. 36 fødsler pr. 1000 mennesker, men i løbet af hungerårene 1959 og 1960 og det efterfølgende år 1961 falder den til henholdsvis 21,0, 8,6 og 11,1 fødsler pr. 1000 mennesker (i gennemsnit kun ca. 13 fødsler pr. 1000 mennesker). Dette niveau af frugtbarhed er 60% lavere end før hungersnøden. Hvis denne frugtbarhed var skævt fordelt på individer, der før hungersnøden var overvægtige, ville de overvægtige bærere af en sparsommelig A allel have en let tilstrækkelig selektiv fordel til at sprede de sparsomme gener i løbet af de 10.000 år siden landbrugets begyndelse (k=0,15-0,21).

Der er imidlertid et problem med denne beregning. Efter hungersnøden vender fødselstallet ikke tilbage til niveauet fra før hungersnøden på 36 fødsler om året, men springer i stedet op til omkring 50 fødsler om året, og dette forhøjede niveau opretholdes i mindst de 4 år, som optegnelserne er rapporteret af St Clair et al.33 Denne rebound-effekt efter hungersnøden opvejer fuldstændigt den reducerede frugtbarhed i hungerårene. Hvis man betragter et vindue med gennemsnitlig frugtbarhed, som strækker sig over perioden med hungersnød og de umiddelbare år efter hungersnøden, er den resulterende effekt af hungersnøden på frugtbarheden praktisk talt nul. I tilfældet med hungersnøden i WuHu (figur 1b) var den gennemsnitlige frugtbarhed mellem 1956 og 1958 35,6 fødsler pr. år pr. 1000 personer, og mellem 1959 og 1965 var den 34,8 (t=0,1, P=0,92). Dette kunne være et enkeltstående tilfælde, hvor baggrundsændringer i befolkningens livsstil førte til forhøjede fødselsrater over tid, men undersøgelser af flere forskellige hungersnød viser lignende virkninger. F.eks. viser indkaldelsesprocenter for 18-årige mænd fra familier med manuelle erhverv til den hollandske hær 18 år efter den hollandske vintersult i 1944-1945 (figur 2) et fald i rekrutteringen, hvilket ville svare til et fald i fødselstallet under hungersnøden, efterfulgt af en stigning i rekrutteringen svarende til perioden umiddelbart efter hungersnøden.51 Disse ændringer blev ikke observeret i tilstødende områder af landet, der ikke var udsat for hungersnøden (figur 2). Nettoeffekten af hungersnøden, når der ikke kun tages hensyn til faldet i fertiliteten under hungersnøden, men også til genopretningen efter hungersnøden, er igen næsten nul. De små forskelle i den samlede frugtbarhed, selv om de er skævt fordelt i retning af overvægtige personer, er ikke tilstrækkelige til at redde sparsommelige genhypotesen.

Der er flere yderligere problemer med fecundity-argumentet. Beviser tyder på, at den stimulus, der forårsager nedlukning af det reproduktive system, faktisk ikke er de absolutte niveauer af kropsfedt, men den umiddelbare oplevelse af energiubalance og intracellulær brændstofoxidationsstatus.52, 53 Hungerinfertilitet påvirker derfor sandsynligvis overvægtige mennesker lige så meget som magre mennesker, da de begge er udsat for en alvorlig negativ energiubalance. Desuden vil nedgang i reproduktiv aktivitet også til dels afspejle ændrede sociale forhold. F.eks. bliver par ofte adskilt i længerevarende perioder under hungersnød, fordi den ene partner forlader stedet for at søge efter mad. Det er usandsynligt, at disse sociale faktorer vil være skævvredet med hensyn til kroppens tilstand. Desuden tyder beviser på, at fedme har negative virkninger på reproduktionsevnen i både dyremodeller54 og hos mennesker.55, 56, 57, 58 Selv hvis der var en skævhed i frugtbarhed til fordel for overvægtige individer under hungersnød, ville dette sandsynligvis blive opvejet af de skadelige virkninger af fedme mellem hungersnødperioder, som strækker sig over meget længere perioder.

Lad os imidlertid overveje, at jeg tager fejl. Lad os forestille os, at hungersnød har forårsaget selektion af sparsomme gener, og at mine fortolkninger af niveauerne og mønstrene for hungersnøddødelighed og frugtbarhed er fejlagtige. Hvordan kunne vi teste denne idé direkte? Den nemmeste måde at teste hypotesen om “sparsomme gener” på er at undersøge fedmeforekomsten i befolkningerne i perioderne mellem hungersnøden. Hvis der har været selektion for “sparsomme gener”, må en befolkning, der bærer disse gener, blive overvægtig mellem hungersnøden. Hvis de ikke udviser en fedmefænotype, er det umuligt at se, hvordan de skulle kunne få en fordel af deres sparsomme genotype. Fordelen ved at have sparsomme gener i alle de formuleringer af hypotesen, der er offentliggjort til dato, er, at individer mellem hungersnødperioder bliver fede.

Jeg har tidligere opsummeret nogle data om kropstilstanden hos moderne jægersamlere og subsistenslandbrugssamfund (f.eks. referencer59, 60, 61, 62, 63), som viser, at disse mennesker mellem hungersnødperioder ikke bliver fede.22, 23 Man kunne dog argumentere for, at det er de forkerte populationer at undersøge, fordi disse samfund aldrig har udviklet et organiseret landbrug og derfor aldrig har været udsat for “ægte hungersnød” sensu.17 Fraværet af en stigning i fedme i disse populationer kan derfor faktisk understøtte en fortolkning af, at hungersnød og udvælgelse af sparsommelige gener kun har fundet sted i løbet af de sidste 12 000 år i samfund, der har udviklet landbrug. Hvis man imidlertid undersøger historiske niveauer af fedme (før den seneste epidemi) i samfund, der har udviklet landbrug, i perioder mellem hungersnødperioder, finder man det samme mønster. F.eks. var fedmeniveauet i USA i slutningen af 1890’erne kun på omkring 3 %64 , men disse befolkninger havde ikke oplevet en hungersnød siden 1816 – rigelig tid til, at de personer, der udtrykker en sparsommelig genotype, kunne udnytte deres gener til at deponere et betydeligt fedtdepot.