Hesse-Darmstadt var medlem af Napoleons Rhinforbund under Napoleonskrigene. Hessen-Darmstadt voksede hurtigt i løbet af mediatiseringen og blev en sammensmeltning af mindre tyske stater, såsom kurfyrstendømmet Köln. Statens juridiske kludetæppe kulminerede i et dekret udstedt den 1. oktober 1806 af Ludvig I. De gamle territoriale godser blev afskaffet, hvilket ændrede Hessen-Darmstadt “fra en mosaik af patrimoniale fragmenter til et centraliseret, enevældigt monarki”. Hertugdømmet Westfalen, som Hessen-Darmstadt havde fået i 1803, blev afstået til Kongeriget Preussen under Wienerkongressen. Hessen-Darmstadt blev dog kompenseret med nogle områder på den vestlige bred af Rhinen, herunder den vigtige forbundsfæstning Mainz.
Det nærliggende landgrevskab Hessen-Kassel havde støttet Preussen mod Napoleon og blev opslugt i Kongeriget Westfalen. På Wienerkongressen blev Hessen-Kassel genetableret som kurfyrstendømmet Hessen. For at skelne de to hessiske stater ændrede storhertugdømmet i 1816 sit navn til Storhertugdømmet Hessen og ved Rhinen (tysk: Großherzogtum Hessen und bei Rhein).
I 1867 blev den nordlige halvdel af storhertugdømmet (Oberhessen) en del af det Nordtyske Forbund, mens den halvdel af storhertugdømmet syd for Main (Starkenburg og Rheinhessen) forblev udenfor. I 1871 blev det en delstat i det tyske kejserrige. Den sidste storhertug, Ernst Ludwig (barnebarn af dronning Victoria og bror til kejserinde Alexandra af Rusland), blev tvunget fra tronen i slutningen af Første Verdenskrig, og staten blev omdøbt til folkestaten Hessen (Volksstaat Hessen).
Efter Anden Verdenskrig blev størstedelen af staten lagt sammen med Frankfurt am Main, Waldeck-området (Rhin-provinsen) og den tidligere preussiske provins Hessen-Nassau til den nye stat Hessen. Undtaget var Montabaur-distriktet fra Hessen-Nassau og den del af Hessen-Darmstadt på venstre side af Rhinen (Rheinhessen), som blev en del af delstaten Rheinland-Pfalz. (Bad) Wimpfen – en eksklave af Hessen-Darmstadt – blev en del af Baden-Württemberg, i distriktet Sinsheim. Efter en folkeafstemning den 29. april 1951 blev Bad Wimpfen overført fra Sinsheim-distriktet til Heilbronn-distriktet. Denne ændring til Heilbronn blev gennemført den 1. maj 1952.