EPIDEMIOLOGY
Syndromovervågning: etiologisk undersøgelse af akut febril sygdom i dengue-suspekte tilfælde med negativ serologi. Brasilien, Federal District, 2008
Vigilância sindrômica: estudo etiológico de doenças febris agudas a partir dos casos suspeitos de dengue com sorologia não reagente. Distrito Federal, Brasil, 2008
Ailton Domicio da SilvaI; Maria do Socorro Nantua EvangelistaII
IMaster’s in Health Sciences, Post-Graduate course from the University of Brasilia Health Sciences College. Direktoratet for epidemiologisk overvågning for det føderale distriktssundhedsministerium. E-mail: [email protected]
IIPhD Nursing Public Health, professor ved University of Brasilia Health Sciences College Post-Graduate course; University of Brasilia
Korrespondance til
SUMMARY
Med henblik på at identificere ætiologien bag akut febril sygdom hos patienter, der mistænkes for at have dengue, men med serum uden reagens, blev der gennemført en beskrivende undersøgelse med 144 personer ved hjælp af sekundære serumprøver indsamlet under rekonvalescens. Undersøgelsen blev gennemført mellem januar og maj 2008. Alle prøverne blev testet igen for dengue, hvilket blev bekræftet i 11,8 % (n = 17); de prøver, der forblev negative for dengue (n = 127), blev testet for røde hunde, med 3,9 % (n = 5) positive resultater. Blandt de prøver, der ikke reagerede for røde hunde (n = 122), blev der foretaget test for leptospirose og hantavirus. Der var 13,9 % (n = 17) positive prøver for leptospirose og ingen prøver for hantavirus. Ikke-reaktive resultater (70,8 %) blev betragtet som ubestemt febril sygdom (IFI). Lav skolegang var statistisk forbundet med dengue, rubella og leptospirose (p = 0,009), dyspnø var statistisk forbundet med dengue og leptospirose (p = 0,012), og exanthem/petechia med dengue og rubella (p = 0,001). Blandt dem med leptospirose viste aktiviteter på tomme eller ubenyttede grunde statistisk sammenhæng med sygdommen (p = 0,013). Syndromisk overvågning viste sig at være et vigtigt redskab til ætiologisk identifikation af IFI i det føderale distrikt i Brasilien.
Søgeord: Epidemiologisk overvågning; syndromisk overvågning; Dengue; rubella; leptospirose.
RESUMO
Com o objetivo de identificar a etiologia de doenças febris agudas, em suspeitos de dengue com sorologia não reagente, realizou-se estudo descritivo com 144 pessoas utilizando amostras de soro coletados na convalescença, entre janeiro e março de 2008. Todos os exames foram re-testdos para dengue, sendo as amostras negativas, processadas para rubéola (n = 127). Blandt dem, der ikke reagerede for røde hunde, blev prøverne testet for leptospirose (n = 122), og hvis der ikke blev stillet nogen diagnose, blev prøverne testet for hantavirus. Dengue blev bekræftet hos 11,8 % (n = 17), rubella hos 3,9 % (n = 5) og leptospirose hos 13,9 % (n = 17). Ikke-reaktive resultater blev betragtet som udifferentieret akut febril sygdom (DFI) i 70,8 % af tilfældene. Der var en statistisk sammenhæng med lav uddannelse i dengue-, rubella- og leptospirosetilfælde (p = 0,009) samt dyspnø for dengue og leptospirose (p = 0,012) og exanthema/petechiae for dengue og rubella (p = 0,001). Blandt patienter med leptospirose var der en statistisk signifikant forskel (p = 0,013) mellem aktiviteterne på ubenyttede arealer. Syndromisk overvågning viste sig at være et vigtigt redskab til identifikation af akutte febrile sygdomme i det føderale distrikt.
INDLEDNING
Anvendelsen af syndromisk overvågning i forbindelse med akutte febrile sygdomme har været et vigtigt redskab til at opdage ubestemte febrile sygdomme31. Forsøg med at tage denne arbejdsmodel i brug blev afprøvet på grundlag af overvågning af denguefeber med henblik på at diagnosticere leptospirose6,22 , under overvågning af akut exanthematøs febril sygdom med henblik på at identificere tilfælde af dengue og rubella12 og under udbrud af akut sygdom, hvor der var mistanke om tilfælde af dengue, leptospirose, meningokoksygdom og hantavirus23.
De uspecifikke kliniske manifestationer med feber, hovedpine og myalgi er almindelige i tilfælde af hantavirose3,11,16,20, rubella12, denguefeber og leptospirose, hvis prodromer ligner hinanden og andre virussygdomme. Oplysninger baseret på epidemiologisk historie og specifikke laboratoriefund16 er vigtige for en endelig diagnose. Anvendelsen af differentialdiagnoser fra overvågningen af akutte febrile sygdomme er således vigtig, da den bidrager væsentligt til at klarlægge ætiologien for disse ubestemte sygdomme3,10, 20,.
I det føderale distrikt udelukkes næsten 70,0 % af de mistænkte tilfælde af denguefeber ved hjælp af serologi, hvilket indikerer, at denne sygdom er den første diagnosehypotese13 for sundhedspersonalet.
Denne undersøgelse anvendte syndromisk overvågning for at identificere ætiologien af akutte febrile sygdomme hos serologisk ikke-reaktive personer, som var mistænkte tilfælde af denguefeber, med henblik på at udvide den ætiologiske viden om disse syndromer i Federal District.
METODER
Dette er en deskriptiv case sample udviklet i en specifik efterspørgselspopulation, der blev set på Federal District Central Public Health Laboratory (Lacen/DF) fra januar til maj 2008, hvilket svarer til regnsæsonen. Til udvælgelse af stikprøven blev resultaterne af serologiske tests i de epidemiologiske rapporter, der blev udarbejdet af Lacen/DF, anvendt.
Af de 877 støtteberettigede patienter med akut febril sygdom, der blev set i den undersøgte periode, blev der hver uge udvalgt mellem otte og ti tilfældigt udvalgte deltagere, i alt 144 deltagere. Rækkefølgen af prøverne blev bestemt af de epidemiologiske karakteristika for disse sygdomme i befolkningen i det føderale distrikt. Stikprøven blev beregnet ved hjælp af formlen17 n = pq/E2, hvor “p” betyder prævalensen af de pågældende sygdomme, som blev hentet fra dataene om rubella, leptospirose og hantavirusinfektion, bekræftet gennem informationssystemet for anmeldelsespligtige sygdomme (SINAN) fra 2001 til 2006, og “q” repræsenterer den procentdel af personer, som ikke havde de undersøgte sygdomme. (E2) på ± 2,5 % og en CI på 95 % blev taget i betragtning. Efterfølgende blev der arrangeret et telefoninterview med patientens samtykke, hvorefter der blev indsamlet serologisk materiale. De patienter, der nægtede at lade sig interviewe, blev udelukket fra undersøgelsen.
Prøverne blev indsamlet højst 28 dage efter symptomdebut. Alle seraprøver blev testet på ny for dengue. Prøver, der ikke var reaktive for dengue, blev anvendt til påvisning af rubella. Der blev foretaget test for leptospirose på de prøver, der var negative for rubella, og de prøver, der var negative for leptospirose, blev behandlet med henblik på hantavirus. Det er vigtigt at understrege, at de observerede nævnere var forskellige alt efter udelukkelsen af positive test, der blev udført efter bekræftelse af dengue og andre sygdomme. Protokollen omfattede ikke testning for co-infektioner.
Der blev anvendt ELISA-metoden til påvisning af IgM med det kommercielle PANBIO-reagens til dengue, og MAC-ELISA-metoden (Evandro Chagas Institute) blev anvendt til ufyldestgørende tilfælde. Til identifikation af rubella IgM blev Behring’s kommercielle reagens anvendt, og til leptospirose blev Bio-Manguinhos’ kommercielle reagens anvendt. Ved test for hantavirus blev reagenset med Andes Hantavirus-antigener fremstillet af Malbrán Institute (Buenos Aires, Argentina) anvendt.
Statistisk analyse anvendte den eksakte chi-square (χ2), når over 20 % af de forventede frekvenser var mindre end fem med p < 0,05, og derefter blev frekvenser og procenter evalueret. Dataene blev behandlet ved hjælp af Statistical Analysis Software (SAS) version 9.1.3. Undersøgelsen blev forelagt for og godkendt af det brasilianske føderale distrikts sundhedssekretariatets råd for forskningsetik (udtalelse nr. 215/2007).
RESULTATER
Etiologien i 27,1 % af tilfældene (39/144) af patienter med akut febrilt syndrom blev identificeret. I 11,8 % (17/144) af de undersøgte (CI95%:6,47-17,14%) blev der stillet diagnosen denguefeber (tabel 1). Rubella blev bekræftet hos 3,9 % af patienterne, dvs. 5/127 af de prøver, der var negative for dengue (CI95 %:0,51-7,42 %). Diagnosen leptospirose blev stillet hos 13,9 % af patienterne, svarende til 17/122 sera, der var negative for rubella (CI95 %:7,84-20,50 %). Der blev ikke konstateret nogen tilfælde af hantavirus. Blandt de prøver, der blev testet, var en prøve ikke entydig for røde hunde, og to prøver havde ubestemte resultater for leptospirose. De resterende 102 serologiprøver (70,8 %) blev testet negativt for de undersøgte sygdomme og blev klassificeret som akut ubestemt febril sygdom (IFI).
Hvis man ser på resultaterne af bekræftede tilfælde efter sygdom og køn (tabel 2), var der en større andel kvinder i alle de undersøgte sygdomme, selv om denne forskel ikke var statistisk signifikant (p = 0,956). Aldersgruppen 20 år og derover var den mest repræsenterede i alle febrilsygdomme, uden statistisk signifikans (p = 0,185). Med hensyn til race/farve var 47,1 % af de bekræftede denguetilfælde hvide, 29,4 % sorte og 23,5 % mulatter blandt de bekræftede denguetilfælde. Hvis man ser på de patienter, der blev identificeret med røde hunde efter race eller hudfarve, var 40,0 % hvide, 40 % mulatto og 20,0 % asiater. Blandt patienter diagnosticeret med leptospirose angav 64,7 %, at de var mulatto. I IFI-gruppen anså 51,0 % af respondenterne sig selv for at være mulatto. I sammenligningen af tilfælde vedrørende race/farve hos patienter med dengue, rubella og leptospirose blev der fundet en statistisk signifikant forskel (p = 0,035).
Med hensyn til uddannelsesniveau (tabel 2) var 62,5 % af dem med et til tre års uddannelse ramt af dengue og 25,0 % af leptospirose. IFI var mere til stede i grupperne med 4-7, 8-11 og 12 års uddannelse eller mere, idet de udgjorde henholdsvis 75,8 %, 74,3 % og 77,8 %. Ved sammenligning af sammenhængen mellem uddannelsesår og profilen for febril sygdom var der en statistisk forskel (p = 0,009).
I forbindelse med evalueringen af de kliniske manifestationer, som patienter med denguefeber præsenterede, rapporterede 100 % af tilfældene myalgi, 94,1 % hovedpine og udmattelse, 82,3 % retro-orbitale smerter og 82,2 %, arthralgi og inappetence. Som det blev bemærket blandt de kliniske tilfælde af røde hunde, rapporterede 100,0 % af de undersøgte hovedpine og udmattelse, mens 80,0 % blev noteret i hver af følgende kategorier: myalgi, arthralgi, inappetence, eksantem/petechia og dyspnø. I gruppen af patienter, der blev diagnosticeret med leptospirose, havde 94,1 % hovedpine og myalgi og 82,2 % udmattelse, retro-orbital smerte og arthralgi. Blandt IFI-gruppen omfattede de hyppigste symptomer myalgi (98,0 %), hovedpine (97,0 %), udmattelse (95,1 %) og arthralgi (82,3 %). I sammenligningen af dyspnø i dengue- og leptospirosetilfælde (p = 0,012) og fundene af exanthem/petechia i tilfælde af dengue og rubella (p = 0,000) viser statistiske forskelle.
Når man ser på infektion med leptospira og erhvervsmæssig eksponering af patienterne i denne stikprøve (tabel 3), udførte 41,7 % af patienterne aktiviteter på ledige grunde, med statistisk signifikans (p = 0,013). De resterende patienter, der blev diagnosticeret med leptospirose, havde andre eksponeringer, såsom avlsdyr (p = 0,289), kontakt med rotter (p = 0,534), fedtfælder (p = 0,705), vandtanke og septiktanke (p = 1,000) hver især, affald/affald (p = 0,417), vand/slam (p = 0,258) og floder/vandløb (p = 0,4170), uden statistisk signifikans.
Med hensyn til den tidsmæssige fordeling af denguefeber efter måned for symptomdebut forekom 41,7 % af infektionerne i januar, 29,4 % i februar, 11,8 % både i marts og i april og 5,9 % i maj. I januar blev 60,0 % af patienterne ramt af røde hunde, og de resterende tilfælde (20,0 %) blev registreret mellem februar og april. Leptospirose omfattede 23,5 % af patienterne mellem januar og februar, 35,3 % i marts, 11,8 % i april og 5,9 % i maj. I IFI-gruppen var symptomdebut hos henholdsvis 14,7 %, 19,6 %, 25,5 %, 25,5 %, 22,5 % og 17,6 % i januar, februar, marts, april og maj (fig. 1).
DISKUSSION
Andelen af positive dengue, leptospirose og rubella fundet i denne undersøgelse var 27,1 % blandt tilfælde af akut febril sygdom i det føderale distrikt. I en lignende undersøgelse, der blev gennemført i Venezuela i 1998, blev der konstateret denguefeber, rubella, Epstein-Barr-virus og cytomegalovirus i 77,9 % af tilfældene12. I Jaen i Peru blev der i en undersøgelse, der blev gennemført mellem 2004 og 2005, konstateret 65,4 % af sygdommene, herunder malaria, leptospirose, denguefeber, Rickettsia og Bartonelosis31. Disse forskelle i de observerede andele i den diagnostiske bekræftelse mellem undersøgelsen i det føderale distrikt og de andre undersøgelser skyldes sandsynligvis observationsperioden, da denne artikel kun behandlede de første fem måneder af året, mens de andre undersøgelser indsamlede data i en længere observationsperiode.
Beviserne på dengueangreb udgjorde 11,8 % af alle de undersøgte tilfælde. En undersøgelse af patienter, der blev mistænkt for at have leptospirose13 på Barbados i 1995, 1996 og 1997, identificerede henholdsvis 44,0 %, 33,0 % og 42,0 %. I Vietnam blev der i 2001 i Vietnam identificeret 33,4 % denguefeberdiagnoser i forbindelse med en undersøgelse af akut ubestemt febril sygdom med ubestemt varighed19. Endelig er det værd at bemærke, at de ovennævnte resultater viste procenter, der var højere end de værdier, der blev observeret i det føderale distrikt; de indledte dog deres undersøgelser for at undersøge andre sygdomme end dengue og forlængede dem i længere observationsperioder.
Den bekræftede diagnose af røde hunde i denne stikprøve var 3,9 %, hvilket er lavere end den procentdel, der blev fundet i Zulia, Venezuela (1998) og i Niteroi, Rio de Janeiro, Brasilien (1994 til 1998), fra eksantematiske sygdomme, med observerede frekvenser på henholdsvis 38,2 % og 21,0 % for røde hunde12,15. En anden undersøgelse af formodede denguetilfælde i Yucatan, Mexico (1988-2001), som beskrevet af BUSTOS et al.7 , viste, at 10,0 % af personerne blev påvist med røde hunde. I Venezuela fandt Valero & Maldonado32 også 1,2 % rubella ud fra den formodede diagnose af dengue i perioden 1998-2001. Det skal understreges, at der i 2007 var en markant stigning af rubellavirus i nogle brasilianske kommuner5 , hvis konsekvenser i det føderale distrikt blev mærket ved øget vaccination af højrisikogrupper. Muligvis forklarer dette forhold den lave andel af positive resultater, der er fundet, hvilket afspejler afslutningen på udbruddet af røde hunde i det føderale distrikt.
Diagnostisk bekræftelse af leptospirose fra mistænkte denguetilfælde med ikke-reaktiv serologi viste en positiv rate på 13,9 %. Undersøgelser, der anvender syndromisk overvågning ud fra rapporter om mistænkt dengue, som f.eks. undersøgelsen af Libraty et al.14 i byen Kamphaeng Phet i Thailand fra 1994 til 1999, fandt en incidens på 19,0 %. I Puerto Rico (1996) blev 27,0 % af tilfældene af leptospirose22 påvist, efter at man havde udelukket tilfælde, hvor der var mistanke om dengue. I Mato Grosso do Sul i Brasilien (2000-2001) blev der konstateret en forekomst på 15,9 %26 af mistænkte tilfælde af dengue og viral hepatitis. Sammenlignet med andre citerede undersøgelser er lighederne tydelige, undtagen i forbindelse med undersøgelsen i Puerto Rico. I det føderale distrikt blev den høje forekomst af leptospirose tydelig som følge af udbruddet af anicterisk hepatitis blandt patienter, der søgte sundhedsvæsenet. Det skal bemærkes, at undersøgelsen også gjorde det muligt at klarlægge diagnosen, især når de kasserede tilfælde af dengue blev underkastet syndromisk overvågning, hvilket bekræfter de tidligere nævnte undersøgelser13,14,18,22,26.
På den anden side viste arbejde udført i ledige grunde statistisk signifikans. Litteraturen har peget på epidemiologiske data om overførsel af leptospira til personer, der udsættes for vand, der er forurenet med rotteurin, især i regntiden2,28 , under erhvervsmæssige og rekreative aktiviteter i regnvand og afstrømning24,27 , for ikke at nævne en tæt sammenhæng med befolkningens socioøkonomiske forhold1,26 ,. På baggrund af litteraturen synes det tilladt at tro, at transmissionen af leptospirose i undersøgelsesområdet var relateret til eksponering i hjemmet og på arbejdspladsen, da den hydrografiske formation ikke begunstiger oversvømmelser i bassinet, og grundlæggende sanitære forhold når næsten hele den urbane befolkning i det føderale distrikt.
Sammenhængen mellem selvrapporteret race/farve og sygdom/sygdom viste en statistisk signifikant forskel for dengue og hvide og sorte, rubella og hvide og leptospirose og mulatter. Risikoen for at udvikle dengue hæmoragisk feber viser i en undersøgelse af Torres30 , at der var en højere forekomst hos hvide sammenlignet med sorte. Ifølge data fra 2007 til 2008 i Brasilien var næsten 60,0 % af de patienter, der blev diagnosticeret positive for røde hunde og leptospirose, hvide4 , et resultat, der er sammenfaldende med vores resultater for røde hunde, men afviger for leptospirose.
Der blev observeret en statistisk signifikant sammenhæng blandt de interviewede med 1-3 års uddannelse og dengue og leptospirose, samt blandt dem, der havde flere års uddannelse og røde hunde og IFI. Vasconcelos et al.33 fandt ingen sammenhæng mellem dengue og skolegang i Ceara, Brasilien, i 1994. I Salvador, Bahia, Brasilien, blev det i 1998 konstateret, at jo højere uddannelsesniveau, jo lavere var forekomsten af dengue29; der blev også konstateret en sammenhæng mellem lavere uddannelse og leptospirose9. Sammenfattende tyder forskningen på en vis usikkerhed med hensyn til sammenhængen mellem skolegang og denguefeber.
Manifestationerne af de vigtigste tegn og symptomer i definitionen af mistænkte dengue-“tilfælde” var til stede i mere end 80,0 % af de sygdomme, der blev diagnosticeret i denne undersøgelse, bortset fra retro-orbitale smerter med forekomst af rubella. Dyspnø var statistisk set forbundet med dengue og leptospirose, mens exanthem/petechia var forbundet med dengue og rubella. Nogle undersøgelser i forbindelse med undersøgelse af dengue-, leptospirose- og exanthem-sygdomme attesterede kliniske manifestationer af feber, myalgi, hovedpine og udmattelse svarende til prøven i den foreliggende undersøgelse, mens procenterne i andre undersøgelser var under 80,0 %8,10. Dette bevis styrker vanskeligheden ved rent klinisk differentiering i forbindelse med diagnostisk opklaring10,11,14 af akut febril sygdom og relevansen af syndromisk overvågning for at identificere disse ætiologier.
Ved analyse af spørgsmålet om sæsonbestemte akutte febrile sygdomme blev den højeste forekomst af denguefeber observeret i årets første kvartal med 79,5 % af tilfældene, hvilket er et epidemiologisk mønster svarende til det, som Smith et al.25 fandt i Brasilien. Den sæsonbestemte observation af tilfælde af leptospirose i det føderale distrikt ligner det historiske datasæt (1967 til 1977), der er indsamlet i San Paulo21 , hvilket falder sammen med resultater fra litteraturen, der identificerede en større transmission af dengue og leptospirose i regntiden1.
KONKLUSION
Denne undersøgelse fremhævede en stigning i diagnosticeringen af dengue, rubella og leptospirose i ubekræftede tilfælde af dengue, hvilket understreger betydningen af den syndromiske tilgang til akutte febrile sygdomme som følge af udvidelsen af overvågningen. Desuden reducerede denne strategi underrapporteringen af akutte febrile sygdomme i det føderale distrikt, hvilket giver mulighed for en bedre forståelse af epidemiologien af sådanne sygdomme og fremmer mere effektive kontrolforanstaltninger.
FINALE TANKER
For at styrke overvågningen af akutte febrile syndromer gennem overvågningen af denguefeber peger undersøgelsesresultaterne på følgende behov:
1. For patienter, der mistænkes for dengue, og som passer til casedefinitionen, bør den epidemiologiske forskning overveje muligheden for risikoeksponering for leptospirose og/eller nylig kontakt med eksantemiske tilfælde, hvilket udvider undersøgelsesrammens omfang.
2. Under undersøgelsen af eksantemiske tilfælde bør muligheden for dengue overvejes.
3. Når man står over for et negativt serologiresultat for dengue, skal man overveje alle de fremlagte kliniske manifestationer og vurdere muligheden for en ny serologi, da den oprindelige serologi måske ikke har vist titre af påviselige antistoffer.
4. Udarbejde en protokol for akutte febrile syndromer med fokus på pleje og epidemiologisk og laboratorieovervågning.
5. Uddannelse af menneskelige ressourcer med hensyn til sundhedstjenester, epidemiologisk og laboratorieovervågning med fokus på akutte febrile syndromer.
1. Barcellos C, Lammerhirt C B, Almeida MAB, Santos E. Distribuição espacial da leptospirose no rio Grande do Sul, Brasilien: recuperando a ecologia dos estudos ecológicos. Cad. Saúde Pública. 2003;19:1283-99.
2. Barcellos C, Sabroza PC. Stedet bag sagen: leptospirose-risici og tilknyttede miljøforhold i forbindelse med et oversvømmelsesrelateret udbrud i Rio de Janeiro. Cad. Saúde Pública. 2001;17 (Suppl):59-67.
3. Baum S. Infecciones por micoplasma. In: Wyngaarden JB, Smith LH, Bennett, JC, redaktører. Cecils afhandling om intern medicin. 19ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 1993. v. 2, s. 1880-3. Apud: Hinojosa PM, Villagra CE, Mora, RJ, Maier L. Identificación de otros agentes infecciososos en casos sospechososos de síndrome cardiopulmonar por hantavírus. Rev Méd Chile. 2006; 134:332-8.
4. Brasilien. Sundhedsministeriet. Sistema de Informação de Agravos de Notificação. Tilgængelig fra: http://dtr2004.saude.gov.br/sinanweb/novo/
5. Brasilien. Sundhedsministeriet. Udbrud af røde hunde i Brasilien. Opdatering. Tilgængelig fra: http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/alerta_rubeola_21_12_2007.pdf. .
6. Bruce MG, Sanders EJ, Leake JAD, Zaidel O, Bragg SL, Aye T, et al. Leptospirose blandt patienter, der præsenterer sig med dengue-lignende sygdom i Puerto Rico. Acta Trop. 2005;96:36-46.
7. Bustos J, Hamdan A, Loroño MA, Monteiro MT, Gómez B. Serologisk påvist akut rubella-infektion hos en patient med klinisk diagnose på dengue. Epidemiol Infect. 1990;104:297-302.
8. Casali CG, Pereira MR, Santos LM, Passos MN, Fortes BP, Ortiz Valencia LI, et al. Epidemien af dengue/dengue hæmoragisk feber i Rio de Janeiro Kommune, 2001/2002. Rev Soc Bras Med Trop. 2004;37:296-9.
9. Dias JP, Teixeira MG, Costa MC, Mendes CM, Guimarães P, Reis MG, et al. Faktorer i forbindelse med Leptospira sp-infektion i et stort bycenter i det nordøstlige Brasilien. Rev Soc Bras Med Trop. 2007;40:499-504.
10. Díaz FA, Martínez RA, Villar LA. Critérios clínicos para el diagnóstico del dengue en los primeros dias de enfermedad. Biomédica. 2006;26:22-30.
11. Flannery B, Pereira MM, Velloso LF, Carvalho CC, De Codes LG, Orrico GS, et al. Henvisningsmønsteret for leptospirosetilfælde under en stor byepidemi af dengue. Am J Trop Med Hyg. 2001;65:657-63.
12. León LC, Estévez J, Castillo FM, Callejas D, Echevarría JM. Diagnóstico etiológico de pacientes con exantemas o cuadros febriles atendidos en 1998. Estado Zulia, Venezuela. Rev Méd Chile. 2004;132:1078-84.
13. Levett PN, Branch SL, Edwards CN. Påvisning af dengueinfektion hos patienter, der er undersøgt for leptospirose på Barbados. Am J Trop Med Hyg. 2000;62:112-4.
14. Libraty DH, Myint KS, Murray CK, Gibbons RV, Mammen MP, Endy TP, et al. En sammenlignende undersøgelse af leptospirose og dengue hos thailandske børn. Plos Negl Trop Dis. 2007;1:e111.
15. Oliveira SA, Camacho LAB, Bettini LR, Fernandes DG, Gouvea NA, Barros RA, et al. Manifestações articulares nas viroses exantemáticas. Rev Soc Bras Med Trop. 1999;32:125-30.
16. Den Panamerikanske Sundhedsorganisation. Hantavirus i Amerika, en vejledning i diagnose, behandling, forebyggelse og bekæmpelse. Washington: PAHO; 1999. (Caderno Técnico nr. 47).
17. Pereira MG. Epidemiologi: teoria e prática. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2005.
18. Peru. Sundhedsministeriet. Perfil etiológico del síndrome febril icterohemorrágico agudo y síndrome febril ictérico agudo en Los Valles del Apurímac, Quillabamba, Chanchamayo y alto Huallaga, Peru, 1999-2000. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2003;30:132-7.
19. Phuong HL, de Vries PJ, Nga TTT, Giao PT, Hung le Q, Binh TQ, et al. Dengue som en årsag til akut udifferentieret feber i Vietnam. BMC Infect Dis. 2006;6:123.
20. Raboni SM, Levis S, Rosa EST, Bisordi I, Delfraro A, Lemos E, et al. Hantavirusinfektion i Brasilien: udvikling og evaluering af et enzymimmunoassay og immunoblotting baseret på rekombinant N-protein. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;58:89-97.
21. Romero EC, Bernardo CCM, Yasuda PH. Human leptospirose: en 29-årig serologisk undersøgelse i São Paulo, Brasilien. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2003;45:245-8.
22. Sanders EJ, Rigau-Pérez JG, Smits HL, Deseda CC, Vorndam VA, Aye T, et al. Stigning af leptospirose hos dengue-negative patienter efter en orkan i Puerto Rico i 1966. Am J Trop Med Hyg. 1999;61:399-404.
23. Santos ED, Hironi ST, Sabioni CH, Ascenzi ED, Buzzar MR, Alves MJCP, et al. Udbrud af rickettsiose af den plettede feber-gruppe blandt fiskere, Paulínia, São Paulo. Apud: Brigina K. De tilfælde, der ikke blev bekræftet som dengue i forbindelse med dengueepidemien i Campinas kommune/SP. Campinas: Universitetet i Campinas; 2002.
24. Sehgal SC. Epidemiologiske mønstre for leptospirose. Ind J Med Microbiol. 2006;24:310-1.
25. Siqueira Jr JB, Martelli CMT, Coelho GE, Simplício ACR, Hatch DL. Dengue og dengue hæmoragisk feber i Brasilien, 1981-2002. Emerg Infect Dis. 2005;11:48-53.
26. Souza AI, Nogueira JMR, Pereira MM. Anti-leptospira-antistoffer hos patienter fra Mato Grosso do Sul med klinisk mistanke om dengue eller viral hepatitis. Rev Soc Bras Med Trop. 2007;40:431-5.
27. Swapna RN, Tuteja U, Nair L, Sudarsana J. Seroprevalens af leptospirose i højrisikogrupper i Calicut, North Kerala, Indien. Ind J Med Microbiol. 2006;24:349-52.
28. Tassinari WS, Pellegrini DCP, Sabroza PC, Carvalho MS. Spatial fordeling af leptospirose i Rio de Janeiro kommune, Brasilien, i årene 1996-1999. Cad Saúde Pública. 2004;20:1721-9.
29. Teixeira, MG, Barreto ML, Costa MCN, Ferreira LDA, Vasconcelos P. Dynamikken i dengueviruscirkulationen i et storbyområde i Brasilien. Epidemiol Serv Saúde. 2003;12:87-97.
30. Torrez, MS. Dengue. Rio de Janeiro: Editora Fiocruz; 2005.
31. Troyes LR, Fuentes LT, Troyes MR, Canelo LD, Garcia MM, Anaya ER, et al. Etiologia del síndrome febril agudo en La Provincia de Jaén, Peru 2004-2005. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2006;23:165-74.
32. Valero N, Maldonado M. Importancia del diagnóstico confirmatorio en enferidades exantemáticas de etiologia viral en el Estado de Zulia, Venezuela: una revisón del problema. Invest Clin. 2006;47:301-10.
33. Vasconcelos PFC, Lima JWO, Rosa APAT, Timbó MJ, Rosa EST, Lima HR, et al. Epidemia de dengue em Fortaleza, Ceará: inquérito soro-epidemiológico aleatório 1998. Rev. Saúde Pública. 1998;32:447-54.