Tea tree oil (5%) body wash versus standardbehandling (Johnson’s Baby Softwash) for at forebygge kolonisering med methicillin-resistente Staphylococcus aureus hos kritisk syge voksne: et randomiseret kontrolleret forsøg

Abstract

Indledning

Kolonisering med methicillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA) er uafhængigt forbundet med dødelighed hos kritisk syge voksne.1 På intensivafdelingen (ICU) udvikler op til 60 % af MRSA-koloniserede patienter efterfølgende en MRSA-infektion.2 Desuden er koloniseringspresset, som skyldes en høj prævalens af MRSA-kolonisering, forbundet med erhvervelse af MRSA på intensivafdelingen.3 Det følger heraf, at foranstaltninger til at reducere MRSA-kolonisering bør give bedre kliniske resultater.

Teetræolie (TTO) er et naturligt forekommende kemisk stof med et bredt spektrum af mikrobicid aktivitet.4,5 Ved en koncentration på 5 %, der afspejler den typiske koncentration i kommercielt tilgængelige præparater, har det vist sig, at TTO giver potent aflivning af MRSA.6 Et lille antal kliniske forsøg med præparater, der indeholder TTO, har fastslået, at topiske formuleringer kan udrydde MRSA hos patienter med etableret MRSA-kolonisering af huden.4,7,8 I det største forsøg blev 224 patienter indskrevet og modtog enten standardbehandling (nasal mupirocin og klorhexidin kropsvask) eller TTO (10 % TTO-næsecreme og 5 % TTO-kropsvask).7 Samlet set var TTO lige så effektivt som nasal mupirocin og klorhexidin-kropsvask med hensyn til at opnå en vellykket afkolonisering: mupirocin var mere effektivt til at fjerne nasal overførsel end TTO-creme, men TTO-kropsvask var mere effektivt end klorhexidin til at fjerne hudsteder. Denne undersøgelse gav også sikkerhedsdata om, at TTO-præparater blev godt tolereret.

Trods de laboratorie- og kliniske beviser, der understøtter effektiviteten af TTO til udryddelse af MRSA, er der ingen offentliggjorte data, der evaluerer dets rolle i forebyggelsen af MRSA-kolonisering. Dette er en logisk strategi at undersøge, da TTO har dokumenteret effektivitet, lav toksicitet og, da det ikke er en del af standardbehandlingen, udsætter profylaktisk brug ikke en nuværende MRSA-behandling for truslen om resistens. Formålet med vores undersøgelse var at undersøge effektiviteten af 5% TTO kropsvask med henblik på at forebygge MRSA-kolonisering hos kritisk syge voksne. Forskningshypotesen var, at MRSA-kolonisering ville blive reduceret ved daglig brug af 5% TTO kropsvask (Novabac 5% Skin Wash) sammenlignet med Johnson’s Baby Softwash (JBS).

Patienter og metoder

Vi foretog et fase 2/3, prospektivt, åbent, randomiseret, kontrolleret forsøg på to intensivafdelinger i Nordirland mellem oktober 2007 og juli 2009. Forsøgsregistrering: ISRCTN65190967. Intensivafdelingerne var lukkede (ledet af konsulenter i intensivpleje), havde en blandet population af medicinske, kirurgiske og traumepatienter og havde et sygeplejerske-patient-forhold på 1:1 for mekanisk ventilerede patienter. Alle patienter kunne inkluderes, undtagen de patienter, der: var under 18 år, var gravide, vidste at være koloniseret med MRSA ved indlæggelsen, var usandsynligt, at de ville forblive på intensivafdelingen i mindst 48 timer, var kendt for at være følsomme over for TTO, nægtede at give samtykke, var genindlæggelser eller var indskrevet i et andet forsøg med et forsøgslægemiddel (eller inden for de foregående 30 dage).

Interventioner

Patienterne blev randomiseret til en standardbehandling, et kropsvaskpræparat (JBS) eller et proprietært 5% TTO-beriget kropsvaskpræparat (Novabac 5% Skin Wash). Novabac 5% Skin Wash er en klar lotion, der indeholder den aktive ingrediens Melaleuca alternifolia-olie (50 mg/g). Der blev fulgt en standardiseret badeprotokol for patienthygiejne. Mængden af kropsvask var afhængig af patientens hygiejnebehov, men hver patient fik mindst ét fuldt sengebad dagligt med den tildelte vask, og antallet af anvendte flasker med kropsvask blev registreret. Under forudsætning af, at samtykke ikke blev tilbagekaldt, fortsatte patienterne i undersøgelsen, indtil de nåede undersøgelsens slutpunkter; påvisning af MRSA erhvervet på intensivafdelingen, udskrivning fra intensivafdelingen eller død. Den tildelte kropsvask blev fortsat, indtil et af følgende kriterier for afslutning af interventionen blev nået: negativ virkning som følge af et af præparaterne, udskrivning fra intensivafdelingen eller MRSA-kolonisering.

Rekruttering, randomisering og samtykke

The Northern Ireland Clinical Research Support Centre ydede støtte til kliniske forsøgsenheder i forbindelse med forsøget. Patienterne blev randomiseret til TTO body wash eller JBS i et 1 : 1 forhold ved hjælp af en webbaseret randomiseringstjeneste, der sikrede, at allokeringen blev skjult. Forskningssygeplejersken gav den mærkede, tildelte kropsvask til seniorsygeplejersken, som blev instrueret om kun at bruge denne vask til patienten. Behandlingsblinding var ikke mulig på grund af den karakteristiske lugt fra TTO-kropsvasken.

Ved indlæggelse på intensivafdelingen var patienterne i risiko for øjeblikkelig eksponering for MRSA, og alligevel var de på grund af den kritiske karakter af deres sygdom ude af stand til at give eller nægte informeret samtykke. Da interventionen var lav risiko, og en forsinkelse i rekrutteringen af patienter ville betyde, at en betydelig del af patienterne ville blive udelukket, randomiserede vi derfor patienterne ved indlæggelsen og indhentede retrospektivt informeret samtykke fra deres juridiske repræsentant så hurtigt som muligt. Desuden blev der indhentet samtykke fra patienterne, så snart de genvandt deres handleevne. Denne fremgangsmåde er tidligere blevet anvendt i forsøg på intensivafdelingen.9-11 Patienterne blev trukket ud af undersøgelsen, hvis: MRSA-screeningen ved indlæggelsen efterfølgende viste sig at være positiv; patienten oplevede en uønsket hændelse; eller hvis den juridiske repræsentant eller patienten afviste retrospektivt samtykke eller anmodede om at trække sig ud af undersøgelsen. Undersøgelsesprotokollen blev godkendt af Office for Research Ethics Committee Northern Ireland (07/NIR03/71) og Medicines for Health Regulatory Authority (2007-002853-21).12 Forsøget blev overvåget med hensyn til sikkerhed af en uafhængig Data Monitoring Committee.

Studieresultater

Alle patienter, der deltog i undersøgelsen, blev fulgt op, indtil de døde eller blev udskrevet fra hospitalet. Data blev indsamlet ved hjælp af en elektronisk sagsrapportformular. Ved indlæggelsen (før den første vask) og ved udskrivelsen (eller død) blev der udtaget MRSA-screeningsprøver fra næse og lysken for at måle det primære resultat. Yderligere oplysninger om erhvervelse af MRSA (f.eks. rutinemæssig overvågning af alle mikrobiologiske prøver) blev også registreret. Baselinevurderinger omfattede: demografiske oplysninger (alder, køn, indlæggelseskilde, indlæggelsesdiagnose og comorbiditeter); APACHE II-score (acute physiological and chronic health evaluation) ved indlæggelsen; SOFA-score (sequential organ failure assessment); og MRSA-screeningsresultater. De daglige vurderinger omfattede: SOFA- og TISS-scoringer (Therapeutic Intervention Scoring System); patientplacering i et enkelt værelse; tilstedeværelse af en tilstødende patient, der er koloniseret med MRSA; antal invasive anordninger; antal ændringer af invasive anordninger (indsættelse eller fjernelse); koloniserings- og infektionsdata; bivirkninger; detaljer om vask; og antal anvendte kropsvaskflasker. Vurderinger ved udskrivelse omfattede: MRSA-screeningsresultater ved udskrivelse; varighed af ventilation; opholdstid på intensivafdelingen; og dødelighed på intensivafdelingen. Desuden blev hospitalets opholdslængde og hospitalsdødelighed registreret.

Det primære resultat var ny MRSA-kolonisering under den indlagte episode på intensivafdelingen, defineret som påvisning af MRSA ved konventionelle dyrkningsmetoder i screeningssvaber af næse og lysken eller i kliniske prøver, der behandles af laboratoriet i forbindelse med sædvanlig klinisk behandling. Sekundære resultater omfattede incidensen af MRSA-bakteriæmi og maksimal stigning i SOFA-score i forhold til baseline-vurderingen.

Dataanalyse

Incidensen af MRSA-kolonisering var 13 % (data fra en gennemførlighedsundersøgelse), og vi beregnede en stikprøvestørrelse til at påvise en 40 % reduktion i kolonisering mellem de to grupper. Ved at sætte α-niveauet til 0,05 signifikans (tosidet) og power på 80 % havde vi brug for 1080 patienter (540 i hver gruppe) over en 2-årig periode. Statistiske analyser blev foretaget i henhold til en forudspecificeret statistisk analyseplan. Analyserne var tosidede med et signifikansniveau på 0,05. Der blev anvendt deskriptiv statistik (gennemsnit, median, standardafvigelse og procenter) til at beskrive baseline-data, og vi foretog sammenligninger mellem grupper ved hjælp af χ2-test for dikotome variabler og Student t-test for kontinuerte variabler. For at bestemme en forskel i MRSA-kolonisering mellem TTO- og JBS-grupperne blev den procentvise forskel beregnet ved hjælp af Fisher’s eksakte test og 95 % CIs. Middelværdierne for kontinuerlige variabler blev sammenlignet i tovejstabeller; faktorerne var behandling og MRSA-kolonisering. Logtransformation af variabler til normalitet blev anvendt efter behov.

Logistisk regression blev anvendt til at undersøge prædiktorer for MRSA-kolonisering. Der blev anvendt en baglæns trinvis regressionsanalyse, der omfattede de stærkeste uafhængige prædiktorer for MRSA. Bidraget fra hver prædiktor blev beregnet ved at se på signifikansen, og de variabler, der ikke ydede noget statistisk signifikant bidrag, blev fjernet fra modellen. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af STATA intercooled version 10.

Resultater

Den planlagte stikprøvestørrelse var 1080 patienter. I løbet af forsøgsperioden faldt koloniseringsgraden fra 13 % til 7 %. En revideret effektberegning for at tage højde for denne ændring viste, at vi ville have brug for en meget meget større stikprøve (2024 patienter) for at påvise en 40 % reduktion i MRSA-koloniseringsraten. Baseret på forsøgets gennemsnitlige tilvæksthastighed (19 patienter/måned) ville målrekrutteringen ikke være nået før august 2016. Efter beslutning fra Data Monitoring Committee lukkede forsøget rekrutteringen efter 21 måneder, da den lavere rekruttering end forventet indikerede, at forsøget ikke kunne afsluttes inden for en gennemførlig tidsperiode.

Studiets design og patientrekrutteringstal er vist i figur 1. Patientdata blev indsamlet på sted et fra oktober 2007 til juli 2009 og på sted to fra marts 2009 til juli 2009. I alt 1196 patienter blev screenet for egnethed, og 445 var berettigede til at blive inkluderet og randomiseret til undersøgelsen. Efter randomiseringen blev 30 patienter trukket tilbage på grund af en positiv MRSA-screening ved indlæggelsen, 9 juridiske repræsentanter nægtede samtykke, og 11 patienter blev uhensigtsmæssigt randomiseret til undersøgelsen. I løbet af undersøgelsen blev to patienter i TTO-gruppen trukket tilbage på grund af bivirkninger (udslæt; det blev efterfølgende fastslået, at det ikke havde noget med kropsvask at gøre), og to patienter nægtede at give deres samtykke. Selv om vi havde til hensigt at foretage en intention-to-treat-analyse, blev de to patienter, der blev trukket tilbage på grund af uønskede hændelser, tabt, før vi kunne gennemføre analysen. I alt blev 391 patienter, 196 (50,13 %) i JBS-gruppen og 195 (49,87 %) i TTO-gruppen, analyseret. Begge grupper havde lignende baselinekarakteristika bortset fra køn, hvor der var en signifikant større andel af mandlige patienter i JBS-gruppen (P = 0,045) (tabel 1). Patientundersøgelsens karakteristika var ens, bortset fra at TTO-gruppen i sammenligning med JBS-gruppen havde: en signifikant længere opholdslængde (gennemsnitlig forskel 1,92 dage, P = 0,011); en signifikant længere varighed af ventilation (gennemsnitlig forskel 1,62 dage, P = 0,023); og et signifikant større antal dage med apparater in situ (gennemsnitlig forskel 1,72 dage, P = 0,019). TTO-gruppen havde også en signifikant højere procentdel af patienter, der blev plejet ved siden af en anden patient med MRSA (middelforskel 7,7 %, P = 0,031) og brugte en større mængde kropsvask (middelforskel 62 mL, P = 0,003) end JBS-gruppen (tabel 2).