Teratology Society Publications

Teratology Society Position Paper:
Anbefalinger om brug af A-vitamin under graviditet

TERATOLOGY 35:269275 (1987)
© 1987 ALAN R. LISS, INC.

Indhold

• Anbefalinger
• Indledning
• Eksperimentelle undersøgelser
• Undersøgelser på mennesker
• Konklusioner
• Citeret litteratur

ANBEFALINGER

Det er velkendt, at A-vitamin er et vigtigt næringsstof for normal cellefunktion, herunder for reproduktion og udvikling. A-vitaminmangel er et verdensomspændende problem af stor betydning. Det skal bemærkes, at “A-vitamin” er et begreb, der ofte anvendes på en tvetydig måde. Det samlede angivne A-vitaminindhold i fødevarer omfatter normalt A-vitamin, der stammer fra caroten1 , en A-vitaminforløber, samt retinol. Caroten, f.eks. betacaroten, er ikke blevet forbundet med vitamin A-toksiske virkninger; advarslen i dette dokument er derfor beregnet til lande og deres borgere, der har let tilgængelige vitamin A-vitaminpræparater med høj potens (som retinol eller retinylestere). Tilskud, der indeholder 25.000 internationale enheder (IE) eller mere A-vitamin pr. kapsel, er tilgængelige som håndkøbspræparater i mange områder. Risikoen for fødselsdefekter som følge af syntetiske A-vitaminanaloger er allerede blevet dokumenteret hos mennesker, og for nylig er indtagelse af overskydende A-vitamin (25 000 IE eller mere) i form af retinol/retinylestere under graviditeten blevet forbundet med visse fødselsdefekter i et lille antal rapporterede tilfælde, selv om det ikke vides, om der er tale om en årsagssammenhæng. Det er med denne forsigtighed, at følgende anbefalinger vedrørende brugen af A-vitamintilskud i form af retinol/retinylestere under graviditet forelægges alle interesserede personerforældre, sundhedsplejersker, producenter, lovgivere, lovgivere og videnskabsfolk i vores verdenssamfund.

1. Kvinder i de fødedygtige år bør informeres om, at overdreven brug af A-vitamin kort før og under graviditeten kan være skadeligt for deres børn. National Research Council’s anbefalede kosttilførsel af A-vitamin under graviditet er 1.000 retinolækvivalenter (RE)/dag, hvilket svarer til 3.300 IE som retinol eller 5.000 IE A-vitamin, der fås fra den typiske amerikanske kost som en kombination af retinol og carotenoider, f.eks. betacaroten. En gennemsnitlig afbalanceret kost indeholder ca. 7.000-8.000 IE A-vitamin fra forskellige kilder. Kvinder, der er i risiko for at blive gravide, bør derfor overveje deres indtag af A-vitamin gennem kosten, før de tager kosttilskud. USRDA (anbefalet daglig tilførsel), som er fastsat af Food and Drug Administration, er 8.000 IU/dag. Tilskud af 8 000 IU A-vitamin (som retinol/retinylestere) pr. dag bør betragtes som det anbefalede maksimum før eller under graviditet, indtil der kan foretages yderligere evalueringer i den menneskelige befolkning. Det er vigtigt at bestemme den type A-vitamin, der indtages, da betakaroten ikke er blevet forbundet med A-vitamin-toksicitet hos dyr eller mennesker.

2. Producenter af A-vitamin (som retinol eller retinylestere) bør sænke den maksimale mængde A-vitamin pr. doseringsenhed til 5.000-8.000 IE (1.500-2.400 RE) og angive kilden til A-vitaminet. Høje doser af A-vitamin i form af retinol/retinylestere (25 000 IE eller mere) anbefales ikke, da disse doser ikke er nødvendige som kosttilskud og kan være teratogene i en endnu ikke nærmere fastlagt dosis. Ved håndkøbspræparater er det et stort problem, at der anvendes flere doser dagligt. Den offentlige opfattelse af, at “en dosis er godt, men to er bedre”, må producenterne tage hensyn til den anbefalede daglige indtagelse af det pågældende præparat. Det foreslås, at betacaroten betragtes som den primære kilde til disse vitaminer for kvinder i de reproduktive år for at reducere risikoen yderligere.

3. Mærkningen af produkter, der indeholder A-vitamintilskud (som retinol/retinylestere), bør angive a) at indtagelse af for store mængder A-vitamin kan være farligt for fosteret/fosteret, når det indtages under graviditeten, og b) at kvinder i den fødedygtige alder bør rådføre sig med deres læge, inden de indtager disse produkter.

4. Undersøgelser af A-vitaminets reproduktions- og udviklingstoksicitet er af afgørende betydning og bør prioriteres nationalt og internationalt. Velkontrollerede epidemiologiske og farmakologiske undersøgelser på mennesker er af afgørende betydning. Desuden er undersøgelser af dosis-responsforhold, metabolisme/fordeling, virkningsmekanismer for induktion af fødselsdefekter og postnatal dysfunktion hos dyr af afgørende betydning.

INDLEDNING

Vitamin A .er vigtigt for opretholdelse af normal vækst, regulering af proliferation og differentiering af epithelvæv og opretholdelse af syns- og reproduktionsfunktioner (Goodman, ’84). A-vitaminanaloger (retinoider) anvendes i den kliniske behandling af dermatologiske sygdomme som f.eks. akne, psoriasis, icthyosis og i onkologi. Der er blevet syntetiseret mere end 1.500 retinoider i et forsøg på at adskille bivirkninger fra den klinisk ønskelige terapeutiske effekt (Bollag og Matter, ’81; Bollag, ’83). Brugen af A-vitamin og retinoider i USA og andre udviklede lande er stigende. Indtagelse af overskydende næringsstoffer, herunder “megadosis”-tilskud, opmuntres af populære forfattere som Linus Pauling (’86), Adele Davis (’70) og andre. Formålet med denne artikel er at udtrykke bekymring for, at vilkårlig brug af A-vitamin under graviditeten kan føre til en øget risiko for medfødte anomalier. En stor mængde litteratur dokumenterer den eksperimentelle brug af disse forbindelser som teratogene stoffer i dyremodeller og som cellemodifikatorer i andre biologiske systemer. Der er flere og flere tilfælde af misdannede børn af mødre, der har indtaget for meget A-vitamin. Isotretinoin (13-cis-retinsyre, Accutane®) er blevet fastslået som teratogen hos mennesker, og etretinat (Tigason®), en aromatisk retinoid, er også blevet impliceret i sådanne virkninger.

Vitamin A (retinol og retinylestere) og dets naturligt forekommende kongenere, retinaldehyd og all-trans retinsyre (tretinoin), er en del af en stor klasse af kemiske forbindelser, retinoiderne. Retinoider omfatter både naturligt forekommende forbindelser med A-vitaminaktivitet og syntetiske analoger af retinsyre. Der er for nylig udkommet omfattende oversigter over biologi og funktion af A-vitamin og retinoider (Bauernfeind, ’83; Olsen et al., ’83; Wolf, ’84; Goodman, ’84), herunder en to-binds afhandling (Sporn et al., ’84), ’84) og et nummer af New York Academy of Sciences (DeLuca og Shapiro, ’81).

Chronisk indtagelse af A-vitamin, der langt overstiger den anbefalede daglige dosis, fører til kliniske manifestationer af hypervitaminose A med toksiske virkninger på centralnervesystemet, leveren, knoglerne og huden (Goodman, ’84). Retinoiders toksicitet er blevet gennemgået (Underwood, ’84; Howard og Willhite, ’86).

Kilder som retinol og betacaroten anvendes i vid udstrækning som A-vitamintilskud. For at bestemme den kilde, der leverer retinol, må man definere enhedsaktiviteten af hver forbindelse ved dens effektivitet. Det er vigtigt at bestemme den type A-vitamin, der indtages, da betacaroten ikke metaboliseres eller lagres på samme måde som A-vitamin. Betacaroten er heller ikke blevet forbundet med A-vitamin-toksicitet hos dyr eller mennesker (Underwood, ’84). Således tyder en sådan mangel på vitamin A-toksicitet i forbindelse med betacaroten på, at betacaroten ikke er teratogen hos mennesker, selv om der på nuværende tidspunkt ikke foreligger data, som kan bekræfte denne konklusion.

For at forstå den biologiske effektivitet af vitamin A, dets syntetiske analoger og provitamin (carotenoider) må man forstå en definition af enhedsaktivitet. En international enhed (IU) af A-vitamin svarer til 0,3 mcg all-trans-retinol. En retinolækvivalent (RE) anvendes til at omregne alle kilder til A-vitamin og carotenoider i kosten til en enkelt enhed. Således svarer 1 mcg all-trans-retinol til 1 RE. Til sammenligning for læsere, der er vant til internationale enheder, svarer 25 000 IU A-vitamin til 7,5 mg all-trans-retinol. Generelt antages 1 mcg retinol at være biologisk ækvivalent med 6 mcg betacaroten eller 12 mcg blandede carotenoider fra kosten. RE er ved at blive en mere accepteret betegnelse, fordi den afspejler de forskellige kemiske aktiviteter, der er konstateret for cartenoider i kosten, f.eks. betacaroten. I dette positionspapir anvendes internationale enheder, da det er det mest almindelige udtryk for daglig dosis på markedet.

Metabolismen af retinol og dets derivater/estere er forskellig, især transport og binding. Retinsyre absorberes gennem portalsystemet og transporteres i plasma, bundet til serumalbumin; det ophobes ikke nævneværdigt i lever og andre væv. Retinylestere derimod hydrolyseres normalt i tarmlumen. Den luminale retinol absorberes i slimhindecellerne, hvor den reesterificeres og absorberes i lymfesystemet. Retinylesterne i form af chylomikronrester fjernes fra kredsløbet og lagres af leveren. Indtagelse af høje retinol-doser hos mennesker giver høje koncentrationer af retinylestere i plasma uden nævneværdig ændring af plasmaretinolniveauet (Goodman et al., ’83). Retinol frigives fra leveren bundet til retinolbindende protein i plasmaet og manifesterer ikke sin toksiske virkning, medmindre bindingskapaciteten overskrides. Doser af retinol, der giver høje koncentrationer af retinylester i plasma, er af principiel betydning.

Vitamin A-mangel er et verdensomspændende problem af langt større omfang end hypervitaminose A; derfor er advarslen i dette dokument beregnet til lande, der har højpotente A-vitaminpræparater let tilgængelige for offentligheden

EXPERIMENTALE UNDERSØGELSER

Teratogeniciteten af overskud af A-vitamin i forsøgsdyr blev første gang rapporteret for mere end 30 år siden af Cohlan (’53). Han fodrede drægtige rotter med 35.000 IE A-vitamin om dagen i dag i dag 2-16 i drægtighedsperioden og bemærkede en række fosteranomalier såsom eksencefali, læbe- og/eller ganespalte, brachygnathi og forskellige øjenfejl. Senere viste det sig, at andre dyrearter, herunder mus, marsvin, hamstere og kaniner, var tilsvarende modtagelige for hypervitaminose A (Geelen, ’79).

Teratologer begyndte at studere syntetiske retinoider i midten af 60’erne (Kochhar, ’67), fordi de i modsætning til naturlige A-vitaminforbindelser ophobes minimalt i kropsvæv, og der kunne opnås en mere kvantitativ dosering. Senere viste det sig, at disse retinoider påvirker næsten alle væv og organer under udvikling (Geelen, ’79). Shenefelt (’72) dokumenterede næsten 70 typer af fosteranomalier efter eksponering af drægtige hamstere for all-trans-retinsyre. Anomalierne var udviklingsstadieafhængige; behandling i den umiddelbare postimplantationsperiode resulterede i anomalier i hovedet, sanseorganerne og det kardiovaskulære system, mens eksponering senere i svangerskabet resulterede i defekter i lemmer og urin- og kønsorganer (Kochhar, ’73; Geelen, ’79; Willhite og Balogh-Nair, ’85; Webster et al, ’86).

De fleste forskere har anvendt en enkelt høj dosis retinoider givet til drægtige dyr på udvalgte dage i drægtigheden for at fremkalde faseafhængige udviklingseffekter. Litteraturen om de minimale teratogene doser af retinoider er ikke omfattende. Sådanne oplysninger er vigtige for at kunne vurdere sikre niveauer eller niveauer uden effekt hos mennesker ud fra dyredata (tabel 1). Retinoiddoserne i denne tabel er de doser, der almindeligvis anvendes i undersøgelser under organogenese, hvor dyrene behandles dagligt i ca. 10 dage (f.eks. 6-15 dage af drægtigheden hos rotter). Enkeltdoser varierer mellem 25 og 100 mg/kg under organogenese og påvirker stort set alle eksponerede embryoner.

TABEL 1. Laveste teratogene dosis (mg/kg/dag) af vitamin A1 og syntetiske retinoider hos dyr og mennesker

Tretinoin

2

Hamster6

Species	Vitamin A1	Etretinat	Isotretinoin
Human2	ND7	ND	ND	0.2	0.4
Undermenneskelige primater3, 4	ND	7.5	5	5
Rat3, 5	50	0.4-2	150
Mouse3	75	4	4	1008
15	12.5	2,8	2,8	25
Rabbit3, 5	ND	2-10	2	10

1 Retinol eller retinylestere.
2 Rosa et al, ’86.
3 Kamm, ’82; Kamm et al., ’84.
4 Kochhar og McBride, ’86.
5 Zbinden, ’75a.
6 Howard og Willhite, ’86 (fra enkeltdosisforsøg).
7 ND = ikke bestemt.
8 Agnish, Roche, Inc. (personlig meddelelse).

Mønstret af misdannelser induceret af retinoidanaloger svarer til det mønster, der induceres af naturligt forekommende former for A-vitamin, hvis de gives i samme periode af embryogenesen(Geelen, ’79; Lammer et al., ’85; Rosa et al., ’86; Willhite et al., ’86).

Flere rapporter har dokumenteret funktionelle og adfærdsmæssige underskud hos afkommet af dyr, der er udsat for moderens hypervitaminose A. Kognitive og adfærdsmæssige abnormiteter blev påvist hos rotteafkommet (Hutchings et al., ’73; Vorhees et al., ’78; Mooney et al., ’81).

Hvordan griber A-vitamin eller retinoidmolekylet ind i embryonal organdannelse eller cellulær funktion? Der findes ingen entydige svar. Tidlige undersøgelser overvejede patologiske ændringer i den embryonale mesoderm (Marin-Padilla og Ferm, ’65), men kombinationen af øre-, thymus-, storkar- og hjerneabnormaliteter hos isotretinoin-eksponerede menneskelige spædbørn har givet anledning til spekulationer om, at der kan være tale om en specifik virkning på kraniale neural crest-celler. Eksperimentelle undersøgelser af muse- og hamsterembryoner har styrket denne opfattelse (Webster et al., ’86; Goulding og Pratt., ’86; Irving et al., ’86). Thorogood et al. (’82) viste, at ikke kun neurale kamceller, men også andre migrerende celler er modtagelige over for retinsyre. Andre eksperimentelle undersøgelser giver støtte til denne hypotese (Kwasigroch og Kochhar, ’75; Morriss, ’76).

Stadieafhængige forstyrrelser af cellulære begivenheder, som er fælles for de fleste udviklingsorganer, er en logisk antagelse for en mulig mekanisme for retinoidvirkning. Celledød, interferens med et eller andet aspekt af celleforplantningsmønsteret, celledifferentiering, syntese af ekstracellulær matrix eller en ændring af den overordnede mønsterdannelse er yderligere mekanismer, der er blevet fremført. Ændringer i mønsterdannelse er blevet observeret af udviklingsbiologer, der arbejder med retinoidbehandlede kyllinge- og paddeembryoner (Maden og Summerbell, ’86).

Diverse celletyper, både normale og transformerede, reagerer på retinoider, hvilket peger på nogle grundlæggende molekylære og cellulære virkningsmekanismer (Sporn og Roberts, ’83). Noget tyder på, at retinoidet kommer ind i cellen, binder sig til et specifikt cytoplasmatisk bindingsprotein og kan blive transporteret til kernen, hvor det kan ændre genvirkningsmønstret. To cellulære bindingsproteiner, hvoraf det ene er specifikt for retinol og det andet for retinsyre, henholdsvis cellulært retinolbindingsprotein (CRBP) og cellulært retinsyrebindingsprotein (CRABP), er til stede i forskellige væv (Chytil og Ong, ’84). Der er påvist tilstedeværelse af CRABP i embryoner af mus og kyllinger (Kwarta et al., ’85; Maden og Summerbell, ’86). Den rolle, som disse bindingsproteiner eller de ændringer i gentranskriptionen spiller, der formidler den teratogene virkning af A-vitamin, er ikke veldefineret.

HUMANSTUDIER

Den anbefalede kosttilførsel (RDA) af A-vitamin under graviditet er 1.000 RE, hvilket svarer til 3.300 IE retinol eller retinylestere eller 5.000 U i en gennemsnitlig amerikansk kost, der indeholder en blanding af retinol og carotenoider (Food and Nutrition Board, 1980) (tabel 2). RDA for A-vitamin under graviditet blev fastsat ved at ekstrapolere fra den anbefalede dosis for voksne, der ikke er gravide (800 RE/dag eller 4.000 IU/dag). Den internationale rådgivende gruppe for A-vitamin (IVACG) anbefalede et dagligt indtag på 9,3 RE/kg plus 100 RE under graviditet (Underwood, ’86); dette svarer til ca. 620 RE/dag (1.800 IU/dag) A-vitamin for en kvinde på 55 kg. Verdenssundhedsorganisationen (WHO) og IVACG anfører, at en daglig supplerende dosis på 3.000 RE (10.000 IE) A-vitamin er passende i geografiske områder eller under forhold, hvor man ved, at A-vitaminindtaget er utilstrækkeligt, og hvor kosten ikke kan forbedres. USRDA (U.S. Recommended Daily Allowance) på 8 000 IU/dag under graviditet er blevet fastsat af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) som standard for ernæringsmærkning, herunder mærkning af kosttilskud. De fleste præparater af prænatale vitaminer indeholder 8.000 IE/kapsel A-vitamin som et dagligt tilskud. Kostundersøgelser i USA har imidlertid vist, at den gennemsnitlige voksne kost uden tilskud indeholder 7.000-8.000 IU/dag af A-vitamin (Russell-Briefel et al., ’85). Kvinder, der er i risiko for at blive gravide, bør derfor overveje deres samlede indtag af A-vitamin i kosten, før de tager kosttilskud.

TABEL 2. Vitamin A1 og syntetiske retinoider hos mennesker

IU/dag

Vitamin A

RDA for ikke-gravide kvinder2

2,640

Rapporterede skadelige niveauer for voksne3

Syntetiske retinoider

Terapeutisk dosis

Terapeutisk dosis

Stof	Retinol ækvivalenter	mg/dag	mg/kg/dag
Retinol og retinylestere
800	0.8	0.015
RDA for gravide kvinder2	l,000	3,300	10	0.018
9,600-20,400	32,000-68,000	9.6-20.4	0.15-0.3
Laveste teratogene niveau	ND
Isotretinoin
			20-80	1-2
Rapporteret laveste teratogene niveau						0.4
Etretinate
		25	0.3-5.0
Rapporteret laveste teratogene niveau4					0.2

1 Retinol eller retinylestere
2 Se Kost- og Ernæringsrådet: National Academy of Sciences, ’80.
3 Kamm, ’82; Kamm et al., ’84.
4 Rosa et al., ’86

Der er offentliggjort mindst syv tilfælde af uønsket graviditetsudfald i forbindelse med et dagligt indtag af A-vitamin på 25.000 IE eller mere (Rosa et al., ’86). Disse forfattere har også præsenteret upublicerede oplysninger fra elleve rapporter om bivirkninger i forbindelse med brug af A-vitamin under graviditet, som blev indgivet til FDA. Næsten alle FDA-sagerne er korte, retrospektive rapporter om misdannede spædbørn eller fostre, der har været udsat for tilskud af 25.000 IU/dag eller mere A-vitamin under graviditeten. De skævheder, der bidrog til beslutningen om at rapportere eller offentliggøre disse tilfælde af misdannede spædbørn, der var udsat for vitamin A, er ukendte, men er sandsynligvis betydelige. Nogle af disse spædbørn har misdannelser, der ligner dem, der er fundet blandt isotretinoin-eksponerede spædbørn, mens misdannelserne hos de andre var helt anderledes. I bedste fald kan man sige, at misdannelserne hos nogle af de A-vitamin-eksponerede spædbørn passer til det misdannelsesmønster, der er set hos spædbørn, der er udsat for isotretinoin. Der findes ingen epidemiologiske undersøgelser, der giver de nødvendige data til at kvantificere risikoen for større misdannelser efter daglig føtal eksponering for tilskud af en hvilken som helst dosis A-vitamin.

Efter den første rapport om tre misdannede spædbørn (Roche Laboratories ’83) begyndte de epidemiologiske beviser at samle sig, at isotretinoin er teratogen hos mennesker (Rosa, ’83). Lammer et al. (’85) fandt, at brug af isotretinoin under tidlig graviditet forårsagede alvorlige misdannelser hos næsten 20 % af de udsatte fostre. Misdannelserne vedrørte kraniofaciale strukturer, centralnervesystemet, hjerte- og thymusstrukturer. Isotretinoin-eksponerede spædbørn havde 26 gange større sandsynlighed for at få misdannelser i hjernen, hjertet eller øret end ikke-eksponerede spædbørn. Hjernens misdannelser omfattede hydrocephalus (flere typer), mikrocefali, cerebellær mikro- og makrodysgenese og andre abnormiteter, som kan være via neuronale migrationsdefekter. Kardiale misdannelser omfattede aorticopulmonale septationsanormaliteter eller konotrunale udviklingsdefekter (Lammer og Opitz, ’86). Kraniofaciale misdannelser omfattede misdannede ydre ører, stenotiske/atretiske ydre ørekanaler, mikrognathia, ansigtsasymmetri og ganespalte. De fleste af mødrene til de berørte spædbørn indtog daglige doser isotretinoin på 0,5-1,5 mg/kg (Lammer et al., ’85).

Kan vi ekstrapolere fra den kendte teratogene daglige dosis af isotretinoin til et tilsvarende indtag af A-vitamin? Sandsynligvis ikke på nuværende tidspunkt. Vi ved, at misdannelserne hos forsøgsdyr og mennesker efter isotretinoinbehandling er påfaldende ens. Men de farmakologiske forskelle mellem A-vitamin og isotretinoin gør det vanskeligt at vurdere den mængde af hvert stof, som et embryon udsættes for, når sammenlignelige mængder er blevet indtaget oralt. F.eks. kunne de relative teratogene koncentrationer for forskellige retinoider bestemmes ved at anvende hele embryokulturer af gnaverembryoer efter podning; der findes imidlertid ingen almindeligt accepterede procedurer til at ekstrapolere disse data til gravide mennesker. Endelig kan man i et enkelt tilfælde, uanset indtagelse af A-vitamin, ikke henføre årsagen til fødselsdefekter til A-vitamin på grundlag af den nuværende viden.

KONKLUSIONER

Sammenfattende har gennemgangen af A-vitamin givet anledning til spørgsmål om dets teratogenicitet hos mennesker. Det er vigtigt at vurdere disse betænkeligheder på en systematisk måde (Shepard ’73 ’86; Wilson ’77; Brent ’78, ’86a, ’86b; Stein et al., ’84; Hemminki og Vineis ’85).

1. Understøtter kliniske undersøgelser på mennesker eller epidemiologiske undersøgelser konsekvent den opfattelse, at høje doser af A-vitamin kan være teratogene og give anledning til en genkendelig gruppe af misdannelser?

Der foreligger ingen epidemiologiske undersøgelser på mennesker. Selv om de ikke er entydige, antyder caserapporterne, at høje doser A-vitamin kan være teratogene, da nogle af børnene havde misdannelser, der passer til det genkendelige mønster, der opstod efter eksponering af isotretinoin hos mennesker.

2. Er der en sammenhæng mellem sekulære tendenser i eksponering for høje doser A-vitamin og prævalensen af misdannelser ved fødslen?

Der er tilstrækkelige oplysninger om tendenser i eksponering for høje doser A-vitamin og om viden om misdannelser, der kan fremkaldes ved brug af A-vitamin.

3. Fremkalder A-vitamin misdannelser hos forsøgsdyr efter eksponering for doser, der farmakologisk set er sammenlignelige med moderens brug (25.000 IE eller mere) af en eller flere enhedsdoser pr. dag af de A-vitaminprodukter, der er tilgængelige for offentligheden?

Ja i flere arter.

4. Er hyppigheden af misdannelser dosisrelateret og inden for det farmakologiske område af toksiske eksponeringer hos mennesker?

Data er ikke tilgængelige for mennesker. Jafor dyreforsøg

5. Er det biologisk plausibelt, at høje doser af A-vitamin kan forårsage fødselsdefekter hos mennesker?

Ja, isotretinoin er et kendt teratogen hos mennesker. Da isotretinoin og A-vitamin (retinol og retinylestere) fremkalder lignende mønstre af misdannelser hos dyr, er det sandsynligt, at lignende patogenetiske mekanismer er involveret i fremkaldelsen af misdannelserne. På nuværende tidspunkt er der ikke noget, der tyder på, at A-vitamin skulle virke anderledes end isotretinoin i det menneskelige konceptus. Beta-caroten, et provitamin A, giver ikke anledning til vitamin A-toksicitet og heller ikke til teratogenicitet hos dyr. Alle disse data er i overensstemmelse med et specifikt A-vitamin-relateret teratogen respons.

LITTERATUR CITTERET

• Editorial (1985) Vitamin A and teratogenesis Lancet, I:319320.
• Bauernfeind, J.C. (1983)Vitamin A: teknologi og anvendelser. World Rev. Nutr. Diet, 41:100199.
• Brent, R.L. (1978) Redegørelse Metoder til vurdering af påståede teratogene stoffer hos mennesker. Teratology, 17:83.
• Brent, R.L. (1986a) Redaktionel kommentar: Definition af et teratogen og forholdet til carcinogenicitet. Teratology 34:359360.
• Brent, R.L. (l986b) Evaluering af den påståede teratogenicitet af miljøgifte. I Clinics in Perinatology, R.L. Brent, og D.A., Beckman, (eds). W.B. Saunders, Philadelphia, vol. 13, pp. 609613.
• Bollag, W. (1983) Vitamin A og retinoider. Fra ernæring til farmakologi i dermatologi og onkologi. Lancet I:860863.
• Bollag, W., og A. Matter (1981) From vitamin A to retinoids in experimental and clinical oncology: Opnåede resultater, fiaskoer og udsigter. Ann. N.Y. Acad. Sci., 359: 923.
• Chytil, F., og D. Ong (1984) Cellular retinoid-binding proteins. ln: The Retinoids. M.B. Sporn, A.B. Roberts og D S. Goodman, (eds.) Academic Press, New York, pp. 282377.
• Cohan, S.Q. (1953) Overdreven indtagelse af A-vitamin som årsag til medfødte anomalier hos rotter. Science, 117:535536.
• Davis, A. (1970) Let’s Eat Right to Keep Fit (Lad os spise rigtigt for at holde os i form). New American Library, Bergenfield, NJ.
• DeLuca. L M., og S. Shapiro, eds. (1981) Modulation of. cellular interactions by vitamin A and derivatives (retinoids). Ann. N.Y. Acad. Sci., 359:1430.
• Food and Nutrition Board (1980) Recommended Daily Allowances, National Academy of Sciences.
• Geelen, J.A.G. (1979) Hypervitaminose A-induceret teratogenese. CRC Crit. Rev. Toxicol. 6:351375.
• Goodman, D.S. (1984) Vitamin A og retinoider i sundhed og sygdom. N. Engl. J. Med., 310:10231031.
• Goodman, G.E., D.S. Alberts, D.L. Earnest og F.L. Meyskens (1983) Fase I-forsøg med retinol hos kræftpatienter. J. Clin. Oncol., 1:394399.
• Goulding, E.H., og R.M. Pratt (1986) Isotretinoin teratogenicitet i hele embryokulturer i mus. J. Craniofac. Genet. Dev. Biol., 6:99112.
• Hemminki, K., og P. Vinels (1985) Extrapolation af beviser for teratogenitet af kemikalier mellem mennesker og forsøgsdyr: Kemikalier bortset fra lægemidler. Teratogenese Carcinogen. Mutagen. 5:251289.
• Howard, W.B., og C.C. Willhite (1986) Toxicitet af retinoider hos mennesker og dyr. J. Toxicol. Toxin. Rev.; 5:5594.
• Hutchings, D.E., J. Gibbon, og M.A. Kauffman (1973) Maternal vitamin A excess during the early fetal period: effect on learning and development in the offspring. Dev. Psychobiol., 6:445457.
• Irving, D.W., C.C. Willhite og D.T. Burk (1986) Morfogenese af isotretinoin-induceret mikrocefali og mikrognathia undersøgt ved scanningelektronmikroskopi. Teratology, 34:141153.
• Kamm, J.J. (1982) Toxicology, carcinogenicity, and teratogenicity of some orally administered retinoids. J. Am. Acad. Dermatol. 6:652659.
• Kamm, J.J., K.O. Ashenfelter og C.W. Ehmann (1984) Præklinisk og klinisk toksikologi af udvalgte retinoider. In: The Retinoids. M. Sporn, A.B. Roberts, and D.S. Goodman, eds. Academic Press, New York, vol. n, pp. 287326.
• Kochhar, D.M., (1967) Teratogen aktivitet af retinoic acid. Acta Pathol. Microbiol. Scand., 70:398404.
• Kochhar, D.M. (1973) Limb development in mouse embryos. I Analyse af teratogene virkninger af retinsyre. Teratology, 7:289298.
• Kochhar, D.M., og W.G. McBride (1986) Isotretinoinmetabolisme og dets rolle i teratogenese hos mus og marmosets. Teratology, 33:47C.
• Kwarta, R.F., C.A. Kimmel, G.L. Kimmel og W. Slikker (1985) Identifikation af det cellulære retinsyrebindende protein (CRABP) i den embryonale mus (CD-1) lemknoppe. Teratology 32:103111.
• Kwasigrouch, T.E., og D.M. Kochhar (1975) Locomotory behavior of limb bud cells. Effekter af overskydende A-vitamin in vivo og in vitro. Exp. Cell Res., 95:269278.
• Lammer E.J., og J.M. Opitz (1986) DiGeorge-anomali som en udviklingsfeltdefekt. Am. J. Med. Genet. (Suppl.) 2:113127.
• Lammer, E.J., D.T. Chen, R.M. Hoar, N.D. Agnish, P.J. Benke, J.T. Braun, C.J. Curry, P.M. Fernhoff, A.W. Crix, LT. Lott, J.M. Richard, og S.C. Sun (1985) Retinoic acid embryopathy. N. Engl. J. Med., 313:837841.
• Maden, M., og D. Summerbell (1986) Retinoic acid-binding protein in the chick limb bud: Identifikation på udviklingsstadier og bindingsaffiniteter for forskellige retinoider. J. Embryol. Exp. Morphol., 97:239250.
• Marin-Padilla, M., og V.H. Ferm (1965) Somitnekrose og udviklingsmisdannelser induceret af A-vitamin hos den gyldne hamster. J Embryol. Exp. Morphol, 13:18.
• Mooney, M.P., K.T. Hoyenga K.B. Hoyenga og J.R.C. Morton (1981) Prænatal hypovitaminose A og postnatal adfærdsudvikling hos rotte. Neurobehav. Toxicol. Teratol., 3:14.
• Morriss, G.M. (1976) Abnormal cellemigration som en mulig faktor i genesen af A-vitamininducerede kraniofaciale anomalier. In: New Approaches to the Evaluation of Abnormal Embryonic Development. D. Neubert og H.J. Merker, (eds.) Thieme, Stuttgart, pp. 678687.
• Olsen, J.A., C.D.B. Bridges, L. Packer, F. Chytil, og G. Wolfe (1983) The function of Vitamin A. Fed. Proc., 42:27402746.
• Pauling, L. (1986) How to Live Longer and Feel Better (Hvordan man lever længere og har det bedre). W.H. Freeman and Co. New York.
• Roche Laboratories (juli, 1983) Brev til læger.
• Rosa, F.W. (1983) Teratogenicitet af isotretinoin., Lancet, II:513.
• Rosa, F.W., A.L. Wilk og F.O. Kelsey (1986) Vitamin A-kongenere. Teratology, 33:355364.
• Russell-Briefel, R., A.W. Caggiula og L.H. Kuller (1985) A comparison of three dietray methods for estimating vitamin A intake. Am. J. Epidemiol. 122:628636.
• Shenefelt, R;E. (1972) Morfogenese af misdannelser hos hamster forårsaget af retinsyre. Relation til dosis og stadium ved behandlingen. Teratology, 5:103118.
• Shepard, T.H. (1973) Catalog of Teratogenic Agents. Edition 1. The Johns Hopkins University Press, Baltimore.
• Shepard, T.H. (1986) Human teratogenicity, Adv. Pediatr., 33:225268.
• Sporn, M., and A. Roberts (1983) Role of retinoids in differentiation and carcinogenesis. Cancer Res.,43 30343040.
• Sporn, M.B., A.B. Roberts og D.S. Goodman, (eds.) (1984) The Retinoids. Vols. I and II. Academic Press, New York.
• Stein, Z., J. Kline, og M. Kharrazi (1984) Hvad er et teratogen? Iss. Rev. Teratol. 2:166194.
• Thorogood, P., L. Smith, A. Nicot, R. McGinty og D. Garrod (1982) Effekter af A-vitamin på adfærden af migrerende neurale crestceller in vitro. J. Cell Sci.,57:331350.
• Underwood B.A. (1984) Vitamin A i dyre- og menneskeernæring. In: The Retinoids, Vol. I. M.B Sporn, A.B. Roberts, og D.S. Goodman, eds. Academic press, New York, pp. 282377.
• Underwood, B.A. (1986) The safe use of vitamin A by women during the reproductive years. Rapport fra den internationale rådgivende gruppe om A-vitamin, april 1986.
• Vorhees, C.V., R.L. Brunner, C.R. McDaniel og R.E. Butcher (1978) The relationship of gestational age to vitamin A induced postnatal dysfunction. Teratology, 17:271276.
• Webster, W.S., M.C. Johnston, E.J. Lammer og K.S. Sulik (1986) Isotretinoinembryopati og den kraniale neuralskrone: en in vivo- og in vitro-undersøgelse. J. Craniofac. Genet. Dev. Biol., 6:211222.
• Willhite, C.C., og V. Balogh-Nair (1985) Teratogen profil af retinylidenmethylnitron og retinol i Swiss-Webster-mus. Teratogenesis Carcinogen. Mutagen. 5:355363.
• Willhite, C.C., R.M. Hill og D.W. Irving (1986) Isotretinoin inducerede kraniofaciale misdannelser hos mennesker og hamstere. J. Craniofac. Genet. Dev. Bio., 2:193209.
• Wilson, J.G. (1977) Embryotoksicitet af lægemidler hos mennesker. In: J.G. Wilson, and C. Fraser (eds.) Handbook of Teratology, Plenum Press, New York.
• Wolf, G. (1984) Multiple functions of vitamin A. Physiol. Rev., 64:873938.
  Zbinden, G. (1975a) Farmakologi af A-vitamin syre (beta-all-transretinoic acid). Acta Dermatol. Venerol. (55 Suppl.), 74:2124.
• Zbinden, G. (1975b) Undersøgelser af toksiciteten af tretinoin, der administreres systemisk til dyr. Acta Dermatol Venerol. (55 Suppl.), 74:3640.

1I sin provitamin A-form, f.eks. betacaroten, findes A-vitamin i gulerødder, tomater og mange andre “røde, gule og grønne” grøntsager. Som retinol findes A-vitamin i olie fra torsk og andre fisk, æggeblommer, ost, lever og smør.

© Copyright Teratology Society 1998-2002, 2003.
Læs venligst vores ansvarsfraskrivelse.