Bivirkninger
Erfaringer fra kliniske forsøg
Da kliniske undersøgelser udføres under meget varierende forhold, kan bivirkningsrater observeret i de kliniske undersøgelser af et lægemiddel ikke direkte sammenlignes med rater i kliniske undersøgelser af et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de rater, der observeres i praksis.
Tribenzor
I det kontrollerede forsøg med Tribenzor blev patienterne randomiseret til Tribenzor (olmesartan medoxomil/amlodipin/hydrochlorothiazid 40/10/25 mg), olmesartan medoxomil/amlodipin 40/10 mg, olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazid 40/25 mg eller amlodipin/hydrochlorothiazid 10/25 mg. Forsøgspersoner, der fik tredobbelt kombinationsbehandling, blev behandlet mellem to og fire uger med en af de tre dobbelte kombinationsbehandlinger. Sikkerhedsdata fra dette studie blev opnået hos 574 patienter med hypertension, som modtog Tribenzor i 8 uger.
Hyppigheden af bivirkninger var ens mellem mænd og kvinder, patienter <65 år og patienter ≥65 år, patienter med og uden diabetes samt sorte og ikke-sorte patienter. Afbrydelser på grund af bivirkninger forekom hos 4 % af patienterne behandlet med Tribenzor 40/10/25 mg sammenlignet med 1 % af patienterne behandlet med olmesartan medoxomil/amlodipin 40/10 mg, 2 % af patienterne behandlet med olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazid 40/25 mg og 2 % af patienterne behandlet med amlodipin/hydrochlorothiazid 10/25 mg. Den hyppigste årsag til ophør med Tribenzor var svimmelhed (1 %).
Svimmelhed var en af de hyppigst rapporterede bivirkninger med en incidens på 1,4 % til 3,6 % hos forsøgspersoner, der fortsatte med dobbeltkombinationsbehandling, sammenlignet med 5,8 % til 8,9 % hos forsøgspersoner, der skiftede til Tribenzor.
De andre hyppigste bivirkninger, der optrådte hos mindst 2 % af forsøgspersonerne, er præsenteret i nedenstående tabel:
Tabel 1
| Bivirkning | OM40/ AML10/ HCTZ25 mg (N = 574) n (%) |
OM40/ AML10 mg (N = 596) n (%) |
OM40/ HCTZ25 mg (N = 580) n (%) |
AML10/ HCTZ25 mg (N = 552) n (%) |
|
| Edema perifere | 44 (7.7) | 42 (7.0) | 6 (1.0) | 46 (8.3) | |
| Hovedpine | 37 (6.4) | 42 (7.0) | 38 (6.6) | 33 (6.0) | |
| Fatgue | 24 (4.2) | 34 (5.7) | 31 (5.3) | 36 (6.5) | |
| Nasopharyngitis | 20 (3.5) | 11 (1.8) | 20 (3.4) | 16 (2.9) | |
| Muskelspasmer | 18 (3.1) | 12 (2.0) | 14 (2.4) | 13 (2.4) | |
| Nausea | 17 (3.0) | 12 (2.0) | 22 (3.8) | 12 (2.2) | |
| Infektion af de øvre luftveje | 16 (2.8) | 26 (4.4) | 18 (3.1) | 14 (2.5) | |
| Diarré | 15 (2.6) | 14 (2.3) | 12 (2.1) | 9 (1.6) | |
| Urinærvejsinfektion | 14 (2.4) | 8 (1.3) | 6 (1.0) | 7 (1.3) | |
| Geledshævelse | 12 (2.1) | 17 (2.9) | 2 (0.3) | 16 (2.9) |
Synkope blev rapporteret af 1 % af Tribenzor-personerne sammenlignet med 0,5 % eller mindre for de andre behandlingsgrupper.
Olmesartan medoxomil
Olmesartan medoxomil er blevet vurderet for sikkerhed hos mere end 3825 patienter/personer, herunder mere end 3275 patienter, der blev behandlet for hypertension i kontrollerede forsøg. Denne erfaring omfattede ca. 900 patienter, der blev behandlet i mindst 6 måneder, og mere end 525 patienter, der blev behandlet i mindst 1 år. Behandling med olmesartan medoxomil blev godt tolereret, med en forekomst af bivirkninger svarende til den, der blev set med placebo. Bivirkningerne var generelt milde, forbigående og uden sammenhæng med olmesartanmedoxomildosis.
Amlodipin
Amlodipin er blevet vurderet for sikkerhed hos mere end 11.000 patienter i amerikanske og udenlandske kliniske forsøg.
Erfaring efter markedsføring
Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse efter godkendelsen af de enkelte komponenter i Tribenzor. Da disse reaktioner er rapporteret frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at foretage en pålidelig vurdering af deres hyppighed eller at etablere en årsagssammenhæng med lægemiddeleksponeringen.
Olmesartan Medoxomil
Følgende bivirkninger er blevet rapporteret i erfaring efter markedsføring:
Kroppen som helhed: astheni, angioødem, anafylaktiske reaktioner, perifere ødemer
Gastrointestinal: opkastning, diarré, sprue-lignende enteropati
Metaboliske og ernæringsmæssige forstyrrelser: hyperkaliæmi
Muskuloskeletale: rhabdomyolyse
Urogenitalsystem: akut nyresvigt, forhøjet blodkreatinin
Hud og vedhæng: alopeci, pruritus, urticaria
Data fra et kontrolleret forsøg og en epidemiologisk undersøgelse har antydet, at højdosis olmesartan kan øge den kardiovaskulære (CV) risiko hos diabetiske patienter, men de samlede data er ikke entydige. Det randomiserede, placebokontrollerede, dobbeltblindede ROADMAP-forsøg (Randomized Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention trial, n=4447) undersøgte brugen af olmesartan, 40 mg dagligt, i forhold til placebo hos patienter med type 2-diabetes mellitus, normoalbuminuri og mindst én yderligere risikofaktor for CV-sygdom. Forsøget opfyldte sit primære endepunkt, forsinket indtræden af mikroalbuminuri, men olmesartan havde ingen gavnlig effekt på faldet i den glomerulære filtrationshastighed (GFR). Der blev fundet en øget CV-dødelighed (dømt pludselig hjertedød, dødelig myokardieinfarkt, dødelig slagtilfælde, revaskulariseringsdød) i olmesartangruppen sammenlignet med placebogruppen (15 olmesartan vs. 3 placebo, HR 4,9, 95 % konfidensinterval , 1.4, 17), men risikoen for ikke-fatalt myokardieinfarkt var lavere med olmesartan (HR 0,64, 95 % CI 0,35, 1,18).
Den epidemiologiske undersøgelse omfattede patienter på 65 år og derover med en samlet eksponering på > 300.000 patientår. I undergruppen af diabetiske patienter, der fik højdosis olmesartan (40 mg/d) i > 6 måneder, syntes der at være en øget risiko for død (HR 2,0, 95 % CI 1,1, 3,8) sammenlignet med tilsvarende patienter, der fik andre angiotensinreceptorblokkere. I modsætning hertil syntes brug af højdosis olmesartan hos ikke-diabetiske patienter at være forbundet med en nedsat risiko for død (HR 0,46, 95 % CI 0,24, 0,86) sammenlignet med lignende patienter, der tager andre angiotensinreceptorblokkere. Der blev ikke observeret nogen forskelle mellem de grupper, der modtog lavere doser olmesartan sammenlignet med andre angiotensinblokkere, eller de grupper, der modtog behandling i < 6 måneder.
Samlet set giver disse data anledning til bekymring om en mulig øget CV-risiko forbundet med brugen af højdosis olmesartan hos diabetiske patienter. Der er imidlertid betænkeligheder ved troværdigheden af fundet af øget CV-risiko, især observationen i den store epidemiologiske undersøgelse af en overlevelsesfordel hos ikke-diabetikere af samme størrelsesorden som det negative fund hos diabetikere.
Amlodipin
Den følgende hændelse efter markedsføring er rapporteret sjældent, hvor en årsagssammenhæng er usikker: gynækomasti. I erfaring efter markedsføring er der rapporteret gulsot og leverenzymforhøjelser (oftest i overensstemmelse med kolestase eller hepatitis), i nogle tilfælde alvorlige nok til at kræve hospitalsindlæggelse, i forbindelse med brug af amlodipin. Rapportering efter markedsføring har også afsløret en mulig sammenhæng mellem ekstrapyramidal lidelse og amlodipin.
Hydrochlorthiazid
Non-melanom hudkræft
Hydrochlorthiazid er forbundet med en øget risiko for ikke-melanom hudkræft. I en undersøgelse udført i Sentinel-systemet var den øgede risiko overvejende for pladecellekarcinom (SCC) og hos hvide patienter, der tog store kumulative doser. Den øgede risiko for SCC i den samlede population var ca. 1 ekstra tilfælde pr. 16.000 patienter pr. år, og for hvide patienter, der tog en kumulativ dosis på ≥50.000 mg, var risikostigningen ca. 1 ekstra SCC-tilfælde pr. 6.700 patienter pr. år.
Læs hele FDA’s indlægsseddel for Tribenzor (Olmesartan Medoxomil Amlodipin Hydrochlorthiazid Tabletter)