Helbrede diabetes med stamceller? Alle vidste, at det ville blive svært. Parkinsons sygdom? Endnu sværere. Alzheimers? Sandsynligvis umuligt. Men aldersrelateret makuladegeneration, en af de vigtigste årsager til blindhed? Det skulle være en lavt hængende frugt.
Årsagen til AMD er velkendt, opskriften på at omdanne stamceller til nethindeceller fungerer som en charme, og øjet er “immunoprivilegeret”, hvilket betyder, at immunceller ikke angriber fremmede, f.eks. nethindeceller, der er fremstillet i laboratoriet. Alligevel er der mere end et årti efter, at dyreforsøg viste sig lovende, og næsten otte år efter, at nethindeceller skabt af embryonale stamceller blev sikkert transplanteret til ni patienter i et klinisk forsøg, ingen uden for forskningsmiljøet (eller en uærlig klinik), der får stamcelleterapi mod makuladegeneration.
Det kan ændre sig snart. Forskere i Californien forventer at indlede et klinisk fase 2-forsøg med stamcelleterapi mod aldersrelateret makuladegeneration i år, mens et hold fra National Institutes of Health ikke er langt bagefter: Det er ved at planlægge det første amerikanske kliniske forsøg med det, der kaldes inducerede pluripotente stamceller, som blev opdaget for 12 år siden og vandt en Nobelpris i 2012. Disse celler (iPSC’er) fremstilles ved at sende almindelige gamle voksne celler tilbage i tiden, biologisk set, indtil de ligner embryonale stamceller – men uden den etiske bagage, som disse celler har.
annonce
“Da iPSC’er blev opdaget i 2007, var der en masse hype om, at vi nemt kunne gøre dem til terapier”, siger Kapil Bharti fra NIH’s National Eye Institute. “Men der var mange ubesvarede spørgsmål” om, hvordan man sikkert kunne lave transplanterbare celler, spørgsmål, som først nu bliver besvaret. “Jeg håber, at dette giver nyt liv til området,” sagde Bharti.
En håndfuld andre iPSC-baserede kliniske undersøgelser af forskellig art er i gang i Japan og Kina, mens San Diego-baserede Fate Therapeutics for nylig fik tilladelse fra Food and Drug Administration til et iPSC-forsøg i USA til behandling af solide tumorer.
annonce
Bharti og NEI-kolleger rapporterede onsdag i Science Translational Medicine, at de havde brugt nethindeceller skabt fra menneskelige iPSC’er til at behandle en form for makuladegeneration hos rotter og svin, og resultaterne var lovende nok til, at de håber at kunne begynde at rekruttere makuladegenerationspatienter til et klinisk forsøg i de kommende uger.
Det lægger op til et opgør mellem to former for stamceller. I deres forsøg starter forskerne på University of Southern California med stamceller, der stammer fra menneskelige embryoner.
“Du ved, hvor vi satser”, siger Dr. Mark Humayun fra USC’s Keck School of Medicine. Men “generelt er celleerstatningsterapier en lovende tilgang til behandling af AMD. Så begge dele bør undersøges.”
Vandret “tør” aldersrelateret makuladegeneration er en af de vigtigste årsager til blindhed blandt personer over 50 år og rammer omkring 11 millioner mennesker i USA. Den skyldes, at nethindens pigmentepithelceller dør, som danner et nærings- og iltrigt lag i øjet, der holder stave og kegler i live. Når RPE-cellerne dør på grund af alder, forhøjet blodtryk, rygning eller andre årsager, dør også disse fotoreceptorer, hvilket resulterer i blindhed.
I NEI-undersøgelsen startede forskerne under ledelse af Bharti med bloddannende celler, kaldet CD34+-celler, der blev isoleret fra blodet fra tre AMD-patienter, og forvandlede dem derefter til iPSC’er. De tilføjede vækstfaktorer og andre biokemiske stoffer, der former cellernes skæbne: Selv om pluripotente celler kan blive til alle typer celler i kroppen, giver den specifikke kombination af biokemikalier kun én og kun én type celle. Bharti og hans team skabte nethindens pigmentepitelceller, som er den type celler, der dør tidligt ved makuladegeneration. Hver batch tog ca. 11 uger.
Tanken er, at udskiftning af de døde og døende RPE-celler “vil stoppe disse fotoreceptorer fra at dø og stoppe sygdommen fra at blive værre”, sagde Bharti, der sammen med to medforfattere er opfindere på en patentansøgning om generering af nethindeceller fra iPSC’er. At redde RPE-celler ville ikke bringe fotoreceptorer tilbage fra de døde og genoprette det tabte syn. Men han og hans team er allerede i gang med at udvikle en AMD-behandling, der kombinerer fotoreceptorer med et RPE-patch. Det kunne rent faktisk helbrede AMD-blindhed.
Men selv om en fremtrædende undersøgelse fra 2011 injicerede dråber af nethindeceller skabt af embryonale stamceller i ni AMD-patienter, gjorde Bharti det anderledes, idet han dyrkede cellerne i monolag på et bionedbrydeligt stillads. Stilladserne blev forsigtigt lagt mellem de retinale pigmentepitelceller og fotoreceptorerne hos rotter og svin med en version af makuladegeneration, og de smeltede væk, og cellerne (ca. 2.500 for rotterne og 100.000 for svinene) integrerede sig bedre i nethinden end celler i injicerede dråber gjorde. De testede dog ikke dyrenes syn.
“Jeg mener, at denne artikel giver ekstremt værdifuld indsigt”, sagde Dr. Robert Lanza, leder af regenerativ medicin hos Astellas Pharma US, en afdeling af den Tokyo-baserede medicinalproducent, og medleder af AMD-undersøgelsen fra 2011, hvor der blev anvendt embryonale stamceller. “Jeg er helt enig i, at der er behov for en robust fremstilling og funktionel evaluering af RPE-celler før klinisk brug.”
Lanza er dog ikke overbevist om patch-tilgangen. “Jeg køber ikke deres argument om, at det at bruge et stillads er bedre end at bruge en cellesuspension,” sagde han. “Transplantation af et stillads er klinisk meget udfordrende og er forbundet med et væld af potentielle problemer, hvilket er grunden til, at nogle grupper har opgivet denne tilgang.” NEI-holdet fik resultater, der var sammenlignelige med dem fra plasteret, da de injicerede flere RPE-celler, bemærkede Lanza, hvilket “antyder, at det kan være den mere minimalt invasive måde at gå videre på.”
Det er ikke desto mindre andre forskere, der også går patch-vejen. Et hold fra London og Californien rapporterede sidste år, at to AMD-patienter, der fik et plaster med et monolag af nethindens pigmentepithelceller (fremstillet af celler fra menneskelige embryoner, ikke voksne celler), ikke oplevede alvorlige bivirkninger. Efter et par uger kunne den ene patient se yderligere 21 bogstaver på et standard øjendiagram, og den anden kunne se 29 mere.
På USC transplanterede Humayun og hans kolleger RPE-dækkede stilladser til fire AMD-patienter, uden røde flag om sikkerhed og med antydninger af, at det kunne forbedre synet, rapporterede de sidste år: De kunne se 17 flere bogstaver på et standard øjendiagram end før. USC-holdet planlægger at iværksætte et klinisk fase 2-forsøg i år, sagde Humayun.
En bekymring ved celler produceret fra inducerede pluripotente stamceller er, at nogle af iPSC’erne måske ikke bliver specialiserede celler i det biokemiske bad. Pluripotente stamceller kan vokse til tumorlignende teratomer. Men NEI-holdet fik op til 96 procent af stamcellerne til at differentiere sig til RPE-celler og opdagede ikke noget sådant problem.
De fandt heller ikke kræftfremkaldende mutationer i de inducerede pluripotente stamceller, hvilket forskere advarede om i 2017.
En tilbageværende bekymring er, at den samme underliggende årsag til en patients oprindelige makuladegeneration også kan fordømme de transplanterede celler. Men da det tog årtier for sygdommen at dukke op første gang, sagde Bharti, har en cellebehandling i en alder af 60 eller 70 år en god chance for at vare resten af livet. Hvis det kliniske forsøg får lovende resultater, sagde han, vil NEI lede efter en kommerciel partner for at fremme terapien.
Korrektion: En tidligere version af denne historie og dens overskrift karakteriserede fejlagtigt det planlagte forsøg fra National Eye Institute. Det vil være det første forsøg i USA til at teste en terapi på mennesker, der stammer fra inducerede pluripotente stamceller.