Statssekreterare
Och även om Webster var en av ledarna för de anti-Jackson-krafter som samlades i Whig-partiet, stödde han utan tvekan president Andrew Jacksons ståndpunkt under annulleringskrisen 1832. År 1836 utsåg Massachusetts Whigs Webster till sin presidentkandidat, men i ett fält mot andra Whig-kandidater fick han endast valmansröster från Massachusetts. Som ett erkännande av hans ställning i partiet och som tack för hans stöd under kampanjen utnämnde president William Henry Harrison honom till statssekreterare 1841. Han fortsatte på denna post under John Tyler, som efterträdde presidentämbetet när Harrison dog en månad efter invigningen. Webster var den enda whig som stannade kvar i kabinettet efter att Tyler vägrat godkänna det partiprogram som Henry Clay formulerat. Webster stannade kvar i hopp om att använda Tylers inflytande för att bygga upp en anhängarskara som skulle säkra hans nominering som Tylers efterträdare. Han vann allmänt gillande för sin skicklighet i att lösa tvisten mellan Maine och Kanada i Webster-Ashburtonfördraget 1843. Denna tvist hade varit en viktig källa till angloamerikanska spänningar i nästan ett decennium. Han skickade också Caleb Cushing till Orienten för att upprätta handelsförbindelser med Kina, även om han inte längre var i tjänst när Cushing ingick avtalet. I slutet av 1843 kände Webster att han inte längre åtnjöt Tylers förtroende och gav efter för Whig-påtryckningar och drog sig tillbaka från sitt ämbete.
Trots sin besvikelse över att inte få presidentnominering 1844 drev Webster aktivt en kampanj för Henry Clay, hans arkivbildare inom partiet. När Webster återvände till senaten 1844 motsatte han sig annekteringen av Texas och fördömde den expansionistiska politik som kulminerade i kriget med Mexiko. Efter kriget arbetade han för att utesluta slaveriet från de nyförvärvade territorierna och röstade för Wilmot Proviso. Men när han ställdes inför den kris som utlöstes av Kaliforniens ansökan om inträde i unionen som en fri stat 1849, förskräckte han sina väljare genom att stödja Clays kompromiss.
Och även om nordliga affärsmän, som önskade inrikespolitiskt lugn, godkände Websters tal i mars 1850 till försvar för den nya lagen om slavar på flykt, blev den genomsnittlige medborgaren upprörd. Webster blev återigen utrikesminister i juli 1850, i Millard Fillmores kabinett. År 1852 förlorade han sitt sista hopp om presidentposten när whigarna förbigick honom till förmån för general Winfield Scott, en före detta demokrat. Djupt upprörd vägrade han att stödja partiets kandidat. Han dog strax före valet den 24 oktober 1852.