Abstract
Das kolorektale Karzinom (CRC) ist nach wie vor die zweithäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle in den Vereinigten Staaten. Während in der älteren Bevölkerung ein Rückgang zu beobachten ist, hat das Auftreten von Darmkrebs in der Gruppe der Jugendlichen und jungen Erwachsenen in den letzten zwei Jahrzehnten zugenommen. Es hat sich gezeigt, dass sich die histopathologischen Merkmale und das klinische Verhalten von Darmkrebs bei AYA-Patienten von denen des Darmkrebses bei älteren Erwachsenen unterscheiden. Die selteneren Subtypen des kolorektalen Karzinoms wie das muzinöse Adenokarzinom und das Siegelringzellkarzinom sind mit einer schlechteren Prognose verbunden als die häufigeren Subtypen. Hier berichten wir über den Fall eines 20-jährigen Mannes, bei dem ein Siegelringzell-Adenokarzinom des Dickdarms im Stadium IVB (T4 N2 M1, mit Peritonealkarzinose) diagnostiziert wurde. Der Mangel an Informationen über diese selteneren Subtypen verdient weitere Studien und Untersuchungen.
1. Einleitung
Das kolorektale Karzinom ist weltweit die dritthäufigste Krebserkrankung und die zweithäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle in den Vereinigten Staaten. Die Inzidenz von Darmkrebs bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen (AYA) hat in den letzten zwei Jahrzehnten zugenommen und wurde in jüngster Zeit in verschiedenen Ländern als ein häufiges Problem hervorgehoben. Die histopathologischen Merkmale und das klinische Verhalten von jugendlichen Darmkrebs-Patienten unterscheiden sich nachweislich von denen des Darmkrebses bei älteren Erwachsenen. Chang et al. berichteten in einer großen Serie von AYA-Studien, dass CRC-Patienten mit frühem Beginn (<40 Jahre) häufiger entweder mit Metastasen auftraten oder diese entwickelten (45 % gegenüber 25 %), und zwar vorwiegend im sigmoiden Kolon und Rektum () . Darüber hinaus wiesen CRC-Patienten mit frühem Beginn viel häufiger ungünstige histologische Faktoren auf, einschließlich der Häufigkeit von Siegelringzelldifferenzierung (13 % gegenüber 1 %), perineuraler Invasion (29 % gegenüber 11 %) und venöser Invasion (22 gegenüber 6 %) im Vergleich zu Patienten im Alter von > 40 Jahren. In jüngerer Zeit wurden CRC-Patienten in der National Cancer Data Base von 1998 bis 2011 in pädiatrische (</=21 Jahre), früh einsetzende erwachsene (22-50) und ältere erwachsene (>50) Patienten unterteilt. In dieser Kohorte war die pädiatrische Histologie eher siegelringförmig, muzinös und schlecht differenziert. Die Erstbehandlung bestand in der Regel in einer Operation, aber Patienten </=50 wurden häufiger bestrahlt (Pädiatrie: 15,1 %, EA: 18,6 % und OA: 9,2 %) und chemotherapiert (Pädiatrie: 42,0 %, EA: 38,2 % und OA: 22,7 %). Kinder und ältere Erwachsene hatten nach 5 Jahren ein schlechteres Gesamtüberleben als Erwachsene mit frühem Beginn der Erkrankung. Bereinigt um Kovariaten war das Alter </=21 ein signifikanter Prädiktor für die Sterblichkeit bei Kolon- und Rektumkarzinomen (Kolon-HR: 1,22, Rektum-HR: 1,69).
Die molekularen Veränderungen bei früh auftretendem CRC sind nicht gut untersucht worden. Die meisten Daten beziehen sich auf den MSI-Status, der bei einem frühen Auftreten eine höhere Rate an MSI-H aufweist. Die Daten über andere Genmutationen sind spärlich, einige berichten über die niedrigere Rate von KRAS- und BRAF-Mutationen in dieser Gruppe. Es gibt eine Kontroverse über die Überlebensunterschiede zwischen jüngeren und älteren Altersgruppen; eine große Übersichtsarbeit berichtet über 10-Jahres-Gesamtüberlebensraten von 38,6 % und 56,9 % für AYA- und OA-Patienten. Die gesamte Literatur weist auf die Verzögerung der Diagnose als Grund für das schlechtere klinische Ergebnis bei jüngeren Patienten hin.
Hier berichten wir über den Fall eines 20-jährigen Mannes, bei dem ein Adenokarzinom des Dickdarms im Stadium IVB mit Siegelringzellen diagnostiziert wurde (T4 N2 M1, mit Peritonealkarzinomatose). Wir überprüfen die Literatur zu diesem Subtyp und geben Hinweise für künftige Forschungsanstrengungen.
2. Fallbericht
Ein 20-jähriger weißer Mann mit einer Anamnese von Asthma und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung stellte sich im September 2012 mit neu auftretenden Bauchschmerzen im rechten unteren Quadranten und damit verbundener Übelkeit und Erbrechen vor. Er hatte keine nennenswerte Krankheitsgeschichte in der Familie. Er unterzog sich einer Koloskopie, bei der eine zirkuläre, bösartig aussehende Masse an der Leberflexur festgestellt wurde. Das Endoskop konnte nicht durch die Masse hindurchgeführt werden. Die Biopsie ergab ein schlecht differenziertes Adenokarzinom mit Siegelringzellen. Eine Computertomographie (CT) des Abdomens und des Beckens zeigte eine unregelmäßige Verdickung der Darmwand an der Leberflexur mit begleitender Adenopathie, ohne Anzeichen einer Fernmetastasenbildung. Der Carcinoembryonale-Antigen-Spiegel des Patienten lag im Normalbereich.
Der Patient wurde anschließend einer explorativen Laparotomie unterzogen. Der intraoperative Befund zeigte eine Insel von Peritonealknötchen, die am Omentum anhafteten und das Peritoneum entlang der rechten perikolischen Rinne besiedelten. Daher wurde eine ausgedehnte Hemikolektomie rechts mit vollständiger Omentektomie und teilweiser Peritonektomie durchgeführt, und die pathologische Analyse der chirurgischen Proben bestätigte die Diagnose eines schlecht differenzierten Adenokarzinoms mit Siegelringzellen an der Leberflexur mit Durchdringung der Serosaloberfläche (Abbildung 1). Sieben von 44 regionalen Lymphknoten waren befallen, und eine Peritonektomie-Probe bestätigte die Karzinomatose. Außerdem wurden fünf hamartomatöse Polypen im aufsteigenden Dickdarm festgestellt. Daher wurde bei dem Patienten ein Kolonkarzinom im Stadium IVB (T4 N2 M1, mit Peritonealkarzinose) diagnostiziert.
Eine auf Next-Generation-Sequencing basierende Analyse von 46 Genen zeigte TP53- und SMAD4-Genmutationen, aber STK11-, PTEN-, KRAS-, NRAS- und BRAF-Gene waren Wildtyp. Mutationen wurden in Codon 361, Exon 9 des SMAD4-Gens, und in Codon 273, Exon 8 des TP53-Gens, nachgewiesen. Aufgrund der hamartomatösen Polypen und des frühen Erkrankungsalters wurde eine Keimbahnsequenzierung von BMPR1 und SMAD4 durchgeführt, bei der jedoch keine Mutationen nachgewiesen wurden. Ein Test auf Mikrosatelliteninstabilität mittels Polymerase-Kettenreaktion und Immunhistochemie ergab eine Mikrosatellitenstabilität.
Aufgrund der Karzinomatose wurde der Patient trotz des Fehlens einer röntgenologisch auswertbaren Erkrankung mit dem FOLFOX-Schema (Folinsäure, Fluorouracil, Oxaliplatin) und Bevacizumab behandelt. Eine Restaging-Bewertung mit Brust- und Bauch-CT nach 11 Behandlungszyklen zeigte ein Fortschreiten der Peritonealmetastasen. Die Behandlung wurde dann auf das FOLFIRI-Schema (Folinsäure, Fluorouracil, Irinotecan) plus Cetuximab umgestellt. Restaging-Untersuchungen nach 6 Zyklen zeigten ein Fortschreiten der Erkrankung im Peritoneum. Die Behandlung wurde auf Regorafenib umgestellt. Etwa 6 Wochen später, im Dezember 2013, entwickelte der Patient trotz der Behandlung einen Darmverschluss. Man ging davon aus, dass die Obstruktion lokalisiert war, und plante eine palliative Resektion eines Teils des Dünndarms. Die Anzeichen für ein Fortschreiten der Krankheit auf dem Restaging-CT schlossen jedoch chirurgische Optionen aus. Der Leistungsstatus des Patienten verschlechterte sich daraufhin, und er wurde in eine unterstützende Behandlung verlegt. Der Patient erhielt PCA-Hydromorphon und wurde in ein Hospiz entlassen.
3. Diskussion
Das klassische Adenokarzinom ist der häufigste histologische Subtyp des CRC, während der muzinöse Subtyp 10-20 % und der Siegelringzell-Subtyp 0,9-4 % der CRC-Fälle ausmacht. Eine muzinöse Differenzierung findet sich jedoch bei 6,5-30,6 % und eine Siegelring-Histologie bei 3-33 % der Patienten mit jungem Beginn. Obwohl nur 10 % der Menschen, bei denen ein CRC diagnostiziert wird, unter 50 Jahre alt sind, hat die Inzidenz in dieser Altersgruppe zugenommen. Zwischen 1992 und 2005 stieg die Inzidenz des kolorektalen Karzinoms bei jungen Männern und Frauen im Alter von 20 bis 49 Jahren mit jährlichen Raten von 1,5 % bzw. 1,6 %. Die histopathologischen Merkmale und das klinische Verhalten von jungen Darmkrebs-Patienten unterscheiden sich nachweislich von denen älterer Erwachsener, bei denen erbliche Darmkrebs-Syndrome und entzündliche Darmerkrankungen häufiger vorkommen und die seltener Polypen aufweisen. Außerdem weisen sie häufiger ein Stadium III oder IV der Erkrankung, eine angiolymphatische Invasion, eine perineurale Invasion, ein Adenokarzinom mit Siegelringzellen und eine distale Tumorlokalisation auf.
Es gab nur wenige Literatur über das klinische Ergebnis bei CRC-Patienten der AYA. Die meisten von ihnen schlossen erblich bedingtes CRC ein, was das tatsächliche Ergebnis verfälschen könnte und zu widersprüchlichen Ergebnissen führt. In einer großen bevölkerungsbasierten Analyse mit SEER-Daten wurde eine gleichwertige oder bessere Überlebensrate im Vergleich zu älteren Patienten berichtet; einige berichteten jedoch, dass die Überlebenszeit oder das rezidivfreie Überleben in beiden Gruppen nicht signifikant war, während einige schlechte Ergebnisse in der Gruppe der Patienten mit frühem Auftreten zeigten. Kürzlich berichteten Fu et al. in einer univariaten Analyse über ein geringeres 10-Jahres-Überleben bei Darmkrebs-Patienten unter 35 Jahren im Vergleich zu Patienten über 35 Jahren (38,6 % gegenüber 56,9 %). Dieser Effekt war jedoch in der multivariaten Analyse nach Korrektur für das Tumorstadium nicht statistisch signifikant ().
Eine Studie von Darmkrebs-Patienten aus den Daten des SEER 9-Registers zeigte, dass die Inzidenz der Siegelringzellen-Histologie 3,2 % bei Patienten im Alter von <40 Jahren und 1,4 % bei Patienten im Alter zwischen 40 und 50 Jahren betrug. Dieser histologische Subtyp unterscheidet sich vom typischen Adenokarzinom durch die übermäßige Menge an Muzin im Tumor. Gelegentlich sammelt sich Muzin in diesen Tumoren intrazellulär an und verdrängt den Zellkern, was zu einem siegelringförmigen Aussehen der Zellen führt. Das Siegelringzellkarzinom ist definiert durch das Vorhandensein dieses charakteristischen morphologischen Merkmals bei mehr als 50 % des Tumors. Das Siegelringzellkarzinom (SRCC) wird mit einem jungen Alter, einem fortgeschrittenen Tumorstadium bei der Präsentation, einer Fernmetastasierung der Lymphknoten und ausgeprägten molekularen Mustern wie einer hohen Rate an Mikrosatelliteninstabilität und BRAF-Genmutationen und einer niedrigen Rate an KRAS-Genmutationen in Verbindung gebracht. Chew et al. und Börger et al. wiesen nach, dass SRCC mit höheren T-Stadien, häufigerer Nodalinvasion und einer deutlich schlechteren Prognose als Adenokarzinome und muzinöse Karzinome assoziiert ist. Ein höheres Maß an Mikrosatelliteninstabilität ist mit einem besseren Ergebnis verbunden. Unser Patient wies eine Mikrosatelliteninstabilität auf; daher war das Stadium IV nicht überraschend.
Die Peritonealfläche ist ein häufiger Ort der Metastasierung bei CRC und tritt bei 13 % der Patienten auf. Synchrone Peritonealmetastasen von CRC sind am häufigsten bei jungen Patienten und solchen mit fortgeschrittenem T-Stadium, muzinösem Adenokarzinom, rechtsseitigen Tumoren und schlecht differenzierten Tumoren zu beobachten. SRCC metastasiert am häufigsten in das Peritoneum (38,7 %) und nur selten in die Leber oder die Lunge (2,9 %), was dem Trend bei der Metastasierung typischer Adenokarzinome entgegengesetzt ist. Die Neigung von SRCC zur Peritonealabsiedlung wurde mit der übermäßigen Produktion von Schleim unter Druck erklärt, der es den Tumorzellen ermöglicht, die Darmwand zu durchdringen und in die Peritonealhöhle zu gelangen. Darüber hinaus zeigt SRCC eine deutlich reduzierte Expression des Zelladhäsionsmoleküls E-Cadherin, das E-Cadherin-Catenin-Komplexe bildet, die die Polarität der Epithelzellen aufrechterhalten. Der Verlust von E-Cadherin führt zu einer epithelialen Dedifferenzierung und zum Erwerb eines beweglichen oder infiltrativen Phänotyps. Zu den anderen Orten der Metastasierung, die bei SRCC häufiger vorkommen als bei Adenokarzinomen, gehören das Herz, die Knochen, die Bauchspeicheldrüse und die Haut. Die geringere Rate an Leber-/Lungenmetastasen bei SRCC ist wahrscheinlich für die viel geringere Erfolgsrate der kurativen Resektion bei SRCC-Patienten verantwortlich. Die Chemotherapie bei Patienten mit Peritonealmetastasen führt möglicherweise nicht zu den gleichen Ergebnissen wie bei Patienten mit hämatogenen Metastasen, was bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, die eine mediane Überlebensdauer von etwa 6 Monaten haben, zu schlechten Ergebnissen führt. In allen Fällen von SRCC mit peritonealer Dissemination wurde trotz systemischer und intraperitonealer Chemotherapie über ein schnelles Fortschreiten der Erkrankung berichtet. Eine kürzlich veröffentlichte Übersichtsarbeit kam zu dem Schluss, dass das Vorhandensein einer Siegelringhistologie aufgrund seiner Aggressivität eine relative Kontraindikation für eine zytoreduktive Operation mit hyperthermischer intraperitonealer Chemotherapie (CRS + HIPEC) darstellen kann. Dies deutet derzeit auf eine therapeutische Sackgasse für SRCC-Patienten mit Peritonealkarzinose und einen wichtigen Bereich für zukünftige Forschung hin.
Die Informationen über das Siegelringzellkarzinom sind spärlich, und in der Literatur wurden weniger als 20 Fälle diskutiert, wie in Tabelle 1 dargestellt.
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| N/A: nicht zutreffend. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Bei unserem Patienten wurde angesichts des frühen Auftretens der Krankheit ein prädisponierendes genetisches Syndrom in Betracht gezogen. Die Mikrosatellitenstabilität des Tumors verringerte die Wahrscheinlichkeit eines Lynch-Syndroms, der häufigsten Ursache für ein erbliches CRC, erheblich. Da bei unserer Patientin mehrere hamartomatöse Polypen festgestellt wurden, wurden erbliche hamartomatöse Polypenerkrankungen wie das juvenile Polyposis-Syndrom, das Peutz-Jeghers-Syndrom und die Cowden-Krankheit in Betracht gezogen. Die STK11- und PTEN-Gene waren Wildtypen, und keine klinischen Merkmale deuteten auf das Peutz-Jeghers-Syndrom oder die Cowden-Krankheit hin. Obwohl das SMAD4-Gen im Tumor mutiert war, war es in der Blutprobe nicht mutiert, und auch im BMPR1-Gen wurden keine Mutationen gefunden. Beide Genmutationen können bei 20 % der Patienten mit autosomal-dominant vererbter familiärer juveniler Polyposis festgestellt werden; daher war es unwahrscheinlich, dass dieser Patient das juvenile Polyposis-Syndrom hatte. Außerdem hatte der Patient keine juvenilen Polypen in einem anderen Teil des Gastrointestinaltrakts und keine Familienanamnese des juvenilen Polyposis-Syndroms. Dennoch können wir diese Erkrankungen nicht völlig ausschließen.
4. Schlussfolgerung
Wir haben über einen seltenen, aggressiven Fall eines früh auftretenden Siegelringzell-Adenokarzinoms mit Peritonealmetastasen berichtet. Aufgrund der relativen Seltenheit des histologischen Subtyps des Siegelringzellkarzinoms werden die molekularen und zellulären Charakteristika erst allmählich in unserem bisherigen Wissen erfasst. Diese Fallstudie unterstreicht die Notwendigkeit zusätzlicher Studien über die biologische und molekulare Landschaft dieser Krankheit.
Konkurrierende Interessen
Die Autoren erklären, dass es keine Interessenkonflikte in Bezug auf die Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.