Abstract
Colorectal cancer (CRC) remains the second leading cause of cancer-related deaths in the United States. Vaikka ikääntyneessä väestössä on havaittu vähenemistä, CRC:n esiintyminen nuorten ja nuorten aikuisten (AYA) väestössä on lisääntynyt kahden viime vuosikymmenen aikana. AYA-potilaiden CRC:n histopatologisten ominaisuuksien ja kliinisen käyttäytymisen on osoitettu eroavan vanhempien aikuisten CRC:n ominaisuuksista. CRC:n harvinaisempiin alatyyppeihin, kuten limaiseen adenokarsinoomaan ja merkkirengassolusyöpään, liittyy huonompi ennuste kuin yleisempiin alatyyppeihin. Tässä raportoidaan 20-vuotiaan miehen tapaus, jolla diagnosoitiin paksusuolen IVB-vaiheen (T4 N2 M1, peritoneaalinen karsinomatoosi) signet-rengassoluinen adenokarsinooma. Näitä harvinaisempia alatyyppejä koskevien tietojen vähäisyys ansaitsee lisätutkimuksia ja -selvityksiä.
1. Johdanto
Suoli- ja peräsuolisyöpä on kolmanneksi yleisin syöpä maailmanlaajuisesti ja toiseksi yleisin syöpäkuolemien syy Yhdysvalloissa. CRC:n esiintyvyys nuorten ja nuorten aikuisten (AYA) väestössä on lisääntynyt kahden viime vuosikymmenen aikana, ja sitä on viime aikoina korostettu yleisenä ongelmana eri maissa . AYA:n CRC-potilaiden histopatologisten ominaisuuksien ja kliinisen käyttäytymisen on osoitettu eroavan vanhempien aikuisten CRC:n ominaisuuksista. Chang et al. raportoi suuren sarjan AYA-tutkimuksen tähän mennessä, että varhain alkanut (<40 vuotta) CRC oli useammin joko esitetty tai kehittynyt metastaattinen (45 % vs. 25 %, ) ja pääasiassa sigmoideaalinen paksusuoli ja peräsuoli () . Lisäksi varhain alkaneella CRC:llä oli paljon todennäköisemmin epäsuotuisia histologisia tekijöitä, mukaan lukien merkkirengassolujen erilaistumisen (13 % vs. 1 %), perineuraalisen invaasion (29 % vs. 11 %, ) ja laskimoinvaasion (22 % vs. 6 %) yleisyys verrattuna > 40-vuotiaisiin potilaisiin. Kansallisessa syöpätietokannassa (National Cancer Data Base) vuosina 1998-2011 olevat CRC-potilaat ryhmiteltiin hiljattain pediatrisiin (</=21-vuotiaisiin), varhain alkaviin aikuisiin (22-50-vuotiaisiin) ja vanhempiin aikuisiin (>50-vuotiaisiin) potilaisiin. Tässä kohortissa pediatrinen histologia oli todennäköisemmin signet-rengas, limainen ja huonosti erilaistunut. Alkuhoitona oli yleensä leikkaus, mutta </=50-vuotiaille potilaille annettiin todennäköisemmin sädehoitoa (Ped: 15,1 %, EA: 18,6 % ja OA: 9,2 %) ja solunsalpaajahoitoa (Ped: 42,0 %, EA: 38,2 % ja OA: 22,7 %). Lapsilla ja vanhemmilla aikuisilla oli huonompi kokonaiselossaoloaika 5 vuoden kuluttua kuin varhain sairastuneilla aikuisilla. Sovittamalla kovariaatit, ikä </=21 oli merkittävä kuolleisuuden ennustaja paksu- ja peräsuolen syövän osalta (paksusuolen HR: 1,22, peräsuolen HR: 1,69) .
Varhain alkavan CRC:n molekyylimuutoksia ei ole tutkittu hyvin. Tiedoissa on useimmiten raportoitu MSI-status, joka varhaisessa vaiheessa ilmenevässä syöpäsairaudessa oli suurempi osuus MSI-H:ta. Muiden geenien mutaatioita koskevia tietoja on niukasti, ja jotkut raportoivat KRAS- ja BRAF-mutaatioiden alhaisemmasta määrästä tässä ryhmässä . Nuorempien ja vanhempien ikäryhmien välisistä eloonjäämiseroista käydään kiistaa; eräässä laajassa katsauksessa raportoitiin, että vuotiaiden ja vanhempien potilaiden 10 vuoden kokonaiseloonjäämisasteet olivat 38,6 % ja 56,9 % . Kaikki kirjallisuus viittaa diagnoosin viivästymiseen syynä nuorempien potilaiden huonompaan kliiniseen lopputulokseen.
Tässä raportoimme tapauksen 20-vuotiaasta miehestä, jolla diagnosoitiin paksusuolen IVB-vaiheen merkkirengassoluinen adenokarsinooma (T4 N2 M1, peritoneaalinen karsinomatoosi). Käymme läpi tätä alatyyppiä koskevaa kirjallisuutta ja annamme suuntaa tuleville tutkimustoimille.
2. Tapausselostus
20-vuotiaalla valkoihoisella miehellä, jolla oli sairaushistoriassaan astma ja tarkkaavaisuushäiriö, ilmeni syyskuussa 2012 hiljattain alkanutta oikean alemman kvadrantin vatsakipua, johon liittyi pahoinvointia ja oksentelua. Hänellä ei ollut merkittäviä sairauksia suvussa. Hänelle tehtiin paksusuolen tähystys, jossa havaittiin maksan taivutuksen kohdalla ympärysmittainen pahanlaatuiselta vaikuttava massa. Tähystin ei päässyt massan läpi. Biopsiassa todettiin huonosti erilaistunut merkkirengassolujen adenokarsinooma. Vatsan ja lantion tietokonetomografiassa (TT) todettiin suolen seinämän epäsäännöllinen paksuuntuma maksan fleksuuren kohdalla ja siihen liittyvä adenopatia, mutta ei viitteitä etäpesäkkeistä. Potilaan karsinoembryonisen antigeenin taso oli normaalialueella.
Potilaalle tehtiin tämän jälkeen eksploratiivinen laparotomia. Intraoperatiiviset löydökset paljastivat vatsakalvokyhmyjen saarekkeen, joka oli kiinnittynyt omentumiin ja nastoittanut vatsakalvoa oikean perikolisen kourun varrella. Tämän vuoksi tehtiin laajennettu oikeanpuoleinen hemikolektomia, johon liittyi täydellinen omentektomia ja osittainen peritonektomia, ja leikkausnäytteiden patologinen analyysi vahvisti diagnoosin, jonka mukaan kyseessä oli huonosti erilaistunut merkkirengassolujen adenokarsinooma maksan taivutuksessa, joka oli tunkeutunut serosaalin pinnalle (kuva 1). Seitsemän 44 alueellisesta imusolmukkeesta oli mukana, ja peritonektomianäytteessä vahvistettiin karsinomatoosi. Lisäksi raportoitiin viisi hamartomatoottista polyyppia nousevassa paksusuolessa. Näin ollen potilaalla diagnosoitiin IVB-vaiheen paksusuolisyöpä (T4 N2 M1, peritoneaalinen karsinomatoosi).
46 geenin seuraavan sukupolven sekvensointiin perustuvassa analyysissä havaittiin TP53- ja SMAD4-geenien mutaatioita, mutta STK11-, PTEN-, KRAS-, NRAS- ja BRAF-geenit osoittautuivat villeiksi. Mutaatioita havaittiin SMAD4-geenin koodonissa 361, eksonissa 9, ja TP53-geenin koodonissa 273, eksonissa 8. Hamartomatoottisten polyyppien ja varhaisen puhkeamisiän vuoksi BMPR1:n ja SMAD4:n sukusekvensointi suoritettiin, mutta siinä ei havaittu mutaatioita. Mikrosatelliitti-instabiliteetin testaus polymeraasiketjureaktiolla ja immunohistokemialla osoitti mikrosatelliittistabiilisuuden.
Karsinomatoosin vuoksi potilasta hoidettiin röntgenologisesti arvioitavan taudin puuttumisesta huolimatta FOLFOX-hoidolla (foliinihappo, fluorourasiili, oksaliplatiini) ja bevasitsumabilla. Rintakehän ja vatsan tietokonetomografialla tehdyssä uudelleenarvioinnissa 11 hoitosyklin jälkeen todettiin vatsakalvometastaasien eteneminen. Tämän jälkeen hoito vaihdettiin FOLFIRI-hoitoon (foliinihappo, fluorourasiili, irinotekaani) ja setuksimabiin. Uusintakuvaustutkimukset 6 hoitojakson jälkeen osoittivat taudin etenevän vatsakalvossa. Hoito vaihdettiin regorafenibiin. Noin 6 viikkoa myöhemmin, joulukuussa 2013, potilaalle kehittyi hoidosta huolimatta suolitukos. Tukoksen arveltiin olevan paikallinen, ja ohutsuolen osan palliatiivista resektiota suunniteltiin. Todisteet taudin etenemisestä uusintatutkimuksessa tehdyssä tietokonetomografiassa poissulkevat kuitenkin kirurgiset vaihtoehdot. Potilaan suorituskyky heikkeni tämän jälkeen, ja hänet siirrettiin tukihoitoon. Potilaalle annettiin PCA-hydromorfonia ja hänet kotiutettiin saattohoitoon.
3. Keskustelu
Klassinen adenokarsinooma on CRC:n yleisin histologinen alatyyppi, kun taas limakalvoisen alatyypin osuus on 10-20 % ja signet-rengassoluisen alatyypin osuus 0,9-4 % CRC-tapauksista . Kuitenkin 6,5-30,6 prosentilla nuorilla potilailla esiintyy mukinoosia ja 3-33 prosentilla signet-ring-histologiaa . Vaikka vain 10 prosenttia CRC-diagnoosin saaneista on alle 50-vuotiaita, ilmaantuvuus tässä ikäryhmässä on lisääntynyt . Vuosina 1992-2005 CRC:n ilmaantuvuus 20-49-vuotiailla nuorilla miehillä lisääntyi vuosittain 1,5 % ja naisilla 1,6 % . Ikääntyneiden nuorten CRC-potilaiden histopatologisten ominaisuuksien ja kliinisen käyttäytymisen on osoitettu eroavan ikääntyneiden aikuisten CRC:n ominaisuuksista, sillä ikääntyneiden CRC-potilaiden keskuudessa on enemmän perinnöllisiä CRC-oireyhtymiä ja tulehduksellisia suolistosairauksia ja vähemmän polyyppeja. Lisäksi heillä esiintyy todennäköisemmin vaiheen III tai IV tautia, angiolymphaattista invaasiota, perineuraalista invaasiota, signet-rengassoluista adenokarsinoomaa ja distaalisen kasvaimen sijaintia.
AYA CRC-potilaiden kliinisestä lopputuloksesta oli vain vähän kirjallisuutta. Useimmat niistä sisälsivät perinnöllisen CRC:n, joka saattaa sekoittaa todellisen lopputuloksen, mikä johtaa ristiriitaisiin tuloksiin. Suuressa SEER-tietoihin perustuvassa väestöpohjaisessa analyysissä raportoitiin vastaavasta tai paremmasta eloonjäämisprosentista verrattuna vanhempiin potilaisiin ; jotkut kuitenkin raportoivat, että kahdessa ryhmässä ei ollut merkitystä OS:n tai uusiutumattoman eloonjäämisajan suhteen, kun taas jotkut osoittivat huonoja tuloksia varhain alkaneessa ryhmässä . Hiljattain Fu ym. raportoivat, että alle 35-vuotiaiden CRC-potilaiden 10 vuoden elossaoloaika oli alhaisempi kuin yli 35-vuotiaiden (38,6 % vs. 56,9 %, ) yksimuuttuja-analyysissä. Tämä vaikutus ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevä monimuuttuja-analyysissä sen jälkeen, kun kasvaimen vaihe oli korjattu ().
Tutkimus SEER 9 -rekisteritietojen CRC-potilaista osoitti, että merkkirengassoluhistologian esiintyvyys oli 3,2 % <40-vuotiailla potilailla ja 1,4 % 40-50-vuotiailla potilailla . Tämä histologinen alatyyppi eroaa tyypillisestä adenokarsinoomasta sen perusteella, että kasvaimessa on liikaa limaa. Toisinaan sytokiinejä kertyy näihin kasvaimiin solunsisäisesti ja ne syrjäyttävät tuman, mikä johtaa solujen signet-rengasmaiseen ulkonäköön. Signet-rengassolusyöpä määritellään siten, että yli 50 prosentissa kasvaimista esiintyy tämä morfologinen erityispiirre. Signet-rengassolusyöpään (SRCC) on yhdistetty nuori ikä, pitkälle edennyt kasvainvaihe esittelyhetkellä, etäiset imusolmukemetastaasit ja erityiset molekyylimallit, kuten mikrosatelliitti-instabiilisuuden ja BRAF-geenin mutaatioiden korkea osuus ja KRAS-geenin mutaatioiden alhainen osuus . Chew ym. ja Börger ym. osoittivat, että SRCC liittyi korkeampiin T-vaiheisiin, useammin tapahtuvaan solmukkeisiin tunkeutumiseen ja huomattavasti huonompaan ennusteeseen kuin adenokarsinoomat ja mukiinikarsinoomat . Suurempi mikrosatelliitti-instabiilisuus liittyy parempaan lopputulokseen. Potilaallamme todettiin mikrosatelliittistabiilisuutta, joten vaihe IV ei ollut yllättävä.
Vatsakalvon pinta on CRC:n yleinen etäpesäkekohta, ja sitä esiintyy 13 %:lla potilaista. CRC:n synkroniset vatsakalvometastaasit ovat yleisimpiä nuorilla potilailla ja potilailla, joilla on pitkälle edennyt T-vaihe, limainen adenokarsinooma, oikeanpuoleiset kasvaimet ja huonosti erilaistuneet kasvaimet . SRCC metastasoi useimmiten vatsakalvoon (38,7 %) ja vain harvoin maksaan tai keuhkoihin (2,9 %), mikä on päinvastainen suuntaus kuin tyypillisten adenokarsinoomien etäpesäkkeissä . SRCC:n taipumusta vatsakalvon kylväytymiseen on selitetty liiallisella liman tuotannolla paineen alaisena, jolloin kasvainsolut pääsevät suolen seinämän läpi vatsaonteloon . Lisäksi SRCC:ssä on merkittävästi vähentynyt solujen adheesiomolekyylin E-kadheriinin ilmentyminen, joka muodostaa epiteelisolujen polariteettia ylläpitäviä E-kadheriini-kateniinikomplekseja. E-kadheriinin menetys johtaa epiteelin dedifferentioitumiseen ja liikkuvaan tai infiltroivaan fenotyyppiin . Muita etäpesäkkeitä, jotka ovat yleisempiä SRCC:lle kuin adenokarsinoomalle, ovat sydän, luu, haima ja iho . Maksan ja keuhkojen etäpesäkkeiden vähäisempi määrä SRCC:ssä on todennäköisesti syynä siihen, että SRCC-potilaiden kuratiivisen resektion onnistumisprosentti on paljon alhaisempi . Kemoterapia potilaille, joilla on vatsakalvometastaaseja, ei välttämättä tuota samoja tuloksia kuin potilaille, joilla on hematogeenisia etäpesäkkeitä, mikä johtaa huonoihin tuloksiin pitkälle edennyttä tautia sairastavilla potilailla, joiden elossaoloajan mediaani on noin 6 kuukautta . Kaikissa vatsakalvoon levinneen SRCC:n tapauksissa on raportoitu taudin nopeasta etenemisestä huolimatta sekä systeemisestä että vatsakalvon sisäisestä kemoterapiasta . Tuoreessa katsauksessa todettiin, että aggressiivisuutensa vuoksi signet-ring-histologia voi olla suhteellinen vasta-aihe sytoreduktiiviselle leikkaukselle, johon liittyy hyperterminen intraperitoneaalinen kemoterapia (CRS + HIPEC). Tämä merkitsee tällä hetkellä terapeuttista umpikujaa SRCC-potilaille, joilla on peritoneaalinen karsinomatoosi, ja merkittävää aluetta tulevalle tutkimukselle.
Tietoa signet-ring-solusyövästä on niukasti, ja kirjallisuudessa on käsitelty alle 20 tapausta, kuten taulukosta 1 käy ilmi.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| N/A: ei sovellettavissa. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Potilaallamme harkittiin taudin varhaisen puhkeamisen vuoksi altistavaa geneettistä oireyhtymää. Kasvaimen mikrosatelliittistabiilisuus vähensi merkittävästi Lynchin oireyhtymän todennäköisyyttä, joka on yleisin perinnöllisen CRC:n syy. Koska potilaallamme todettiin useita hamartomatoottisia polyyppeja, harkittiin perinnöllisiä hamartomatoottisia polyyppisairauksia, joihin kuuluvat juveniili polypoosioireyhtymä, Peutz-Jeghersin oireyhtymä ja Cowdenin tauti. STK11- ja PTEN-geenit olivat villityyppisiä, eivätkä kliiniset ominaisuudet viitanneet Peutz-Jeghersin oireyhtymään tai Cowdenin tautiin. Vaikka SMAD4-geeni oli mutaantunut kasvaimessa, se ei ollut mutaantunut verinäytteessä, eikä myöskään BMPR1-geenin mutaatioita löytynyt. Molemmat näistä geenimutaatioista voidaan todeta 20 prosentilla potilaista, joilla on autosomaalisesti dominoivasti periytyvä familiaalinen juveniili polypoosi; siksi tällä potilaalla ei todennäköisesti ollut juveniili polypoosioireyhtymää . Lisäksi potilaalla ei ollut juveniileja polyyppeja missään muussa ruoansulatuskanavan osassa eikä suvussa esiintynyt juveniilin polypoosin oireyhtymää. Emme kuitenkaan voi sulkea näiden sairauksien mahdollisuutta kokonaan pois.
4. Johtopäätökset
Olemme raportoineet harvinaisen, aggressiivisen tapauksen varhain alkaneesta signet-rengassolujen adenokarsinoomasta, johon liittyi vatsakalvometastaasi. Signet-rengassoluisen histologisen alatyypin suhteellisen harvinaisuuden vuoksi molekyyli- ja solutason ominaisuudet alkavat vasta kertyä olemassa olevaan tietämykseemme. Tämä tapaustutkimus korostaa tarvetta lisätutkimuksiin tämän taudin biologisesta ja molekulaarisesta maisemasta.
Kilpailevat intressit
Tekijät ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja tämän artikkelin julkaisemiseen liittyen.