OMIM Eintrag – # 545000 – MYOCLONIC EPILEPSY ASSOCIATED WITH RAGGED-RED FIBERS; MERRF

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Ein Nummernzeichen (#) wird bei diesem Eintrag verwendet, weil dieses Syndrom einen Phänotyp darstellt, der durch Mutation in mehr als einem mitochondrialen Gen hervorgerufen werden kann, z.B., MTTK (590060), MTTL1 (590050), MTTH (590040), MTTS1 (590080), MTTS2 (590085), MTTF (590070). Merkmale des MERRF-Syndroms wurden auch mit Mutationen im MTND5-Gen (516005) in Verbindung gebracht.

Fukuhara et al. (1980) lieferten einen frühen Bericht über myoklonische Epilepsie in Verbindung mit roten Fasern (MERRF). Für detaillierte klinische Merkmale siehe MOLECULAR GENETICS

Rosing et al. (1985) beschrieben eine große Familie, in der viele Mitglieder diese Kombination von Anomalien aufwiesen, die unter der akronymischen Bezeichnung MERRF-Syndrom zusammengefasst werden. Ein autosomal dominanter, autosomal rezessiver und X-chromosomaler Erbgang konnte ausgeschlossen werden. Die Variabilität der Ausprägung und die variablen Merkmale des Erbgangs waren mit einer Mutation in der mitochondrialen DNA vereinbar. Das klinische Spektrum wurde als vereinbar mit dem Proportionalitätsmodell von mutierter und Wildtyp-mtDNA angesehen. Die Serumspiegel von Pyruvat oder Pyruvat und Laktat waren erhöht.

Obwohl der Gendefekt über die mütterliche Linie vererbt wird, variiert der klinische Phänotyp innerhalb eines Stammbaums stark, was mit einer heteroplasmatischen Population von mtDNAs übereinstimmt, von denen einige Wildtypen und andere mutiert sind. Im Skelettmuskel ist der biochemische Defekt oft segmental (Matsuoka et al., 1991), was auf eine nicht zufällige Verteilung von mutierten und Wildtyp-mtDNAs innerhalb einer Muskelzelle hindeutet.

Eine spezifische Mutation in der mitochondrialen DNA wurde erstmals von Shoffner et al. (1990) nachgewiesen (MTTK, 590060.0001). Die A-zu-G-Mutation am Nukleotid 8344 ist für 80 bis 90 % der MERRF-Fälle verantwortlich (Shoffner und Wallace, 1992). Biochemisch gesehen führt die Mutation zu multiplen Defiziten in den Enzymkomplexen der Atmungskette, wobei die NADH-CoQ-Reduktase (Komplex I) in der Cytochrom-c-Oxidase (COX) (Komplex IV) am stärksten betroffen ist, was mit einem Defekt in der Translation aller mtDNA-kodierten Gene übereinstimmt (Wallace et al., 1988; Bindoff et al., 1991). Chomyn et al. (1991) zeigten, dass der Transfer von mtDNAs, die die Mutation tragen, in menschliche Zelllinien, denen ihre eigene mitochondriale DNA fehlt, zu einem schweren Defekt der mitochondrialen Translation in den Empfängerzellen führte, unabhängig vom nuklearen Hintergrund, was bedeutet, dass die tRNA-Mutation selbst ausreicht, um die Krankheit zu verursachen.

Holme et al. (1993) berichteten über eine Frau mit multiplen symmetrischen Lipomen (MSL; siehe 151800) im Hals- und Schulterbereich, die mit einer heteroplasmatischen c.8344A-G Mutation im MTTK-Gen (590060.0001) assoziiert waren. Ihr Sohn, der die Mutation ebenfalls trug, hatte das MERRF-Syndrom; die Mutter hatte keine Anzeichen des MERRF-Syndroms. Der Anteil der mutierten mtDNA bei der Frau lag zwischen 62 % und 80 % in kultivierten Hautfibroblasten, Lymphozyten, normalem Fettgewebe und Muskeln, während der Anteil der mutierten mtDNA in den Lipomen zwischen 90 und 94 % lag. Die ultrastrukturelle Untersuchung der Lipome ergab zahlreiche Mitochondrien und elektronendichte Einschlüsse in einigen Adipozyten. Holme et al. (1993) kamen zu dem Schluss, dass die Mutation entweder direkt oder indirekt den Reifungsprozess der Adipozyten stören kann, was das Risiko der Lipombildung erhöht.

Bei mehreren betroffenen Mitgliedern einer sardischen Verwandtschaft der dritten Generation mit einem mütterlicherseits vererbten Syndrom, das durch Merkmale sowohl von MERRF als auch von MELAS (540000) gekennzeichnet ist, identifizierten Zeviani et al. (1993) eine Mutation im MTTK-Gen (590060.0002). Die relative Menge der mutierten mtDNA in den Muskeln korrelierte mit dem Schweregrad des klinischen Bildes. Zu den klinischen Merkmalen gehörten myoklonische Epilepsie, neurale Taubheit, Ataxie und schlaganfallartige Episoden.

Bei einer Mutter und einer Tochter mit MERFF/MELAS-Überlappungssyndrom identifizierten Nakamura et al. (1995) eine heteroplasmatische Mutation im MTTS1-Gen (590080.0001). Bei der Probandin in ihrer Studie handelte es sich um eine geistig zurückgebliebene 26-jährige Frau, die seit dem Alter von 15 Jahren an epileptischen Anfällen litt. Im Alter von 20 Jahren traten eindeutige Symptome des MERRF-Syndroms auf, einschließlich myoklonischer Anfälle, generalisierter tonisch-klonischer Anfälle und paroxysmaler Hörstörung. Außerdem zeigte sie eine geistige Verschlechterung, Muskelatrophie, Schwäche und Rumpfataxie. Sowohl im Blut als auch im Liquor waren die Laktatwerte erhöht. Die Computertomographie des Gehirns zeigte eine zerebrale Atrophie und eine bilaterale Verkalkung der Basalganglien. Die Muskelbiopsie zeigte viele rote Fasern und abnorme Mitochondrien mit konzentrischen Kristallen. Die Mutter war eine 55-jährige Frau, die seit ihrem 37. Lebensjahr an myoklonischen Zuckungen der Arme und generalisierten Anfällen litt. Im Alter von 47 Jahren war sie mäßig dement. Muskelschwäche und Ataxie waren nicht erkennbar. Die CT-Untersuchung des Gehirns ergab eine Verkalkung der Basalganglien und eine beidseitige Atrophie des Okzipitallappens. Im Alter von 55 Jahren erblindete sie nach einem generalisierten Krampfanfall und war danach bettlägerig und stark dement; der Phänotyp deutete auf schlaganfallartige Episoden hin, die mit dem MELAS-Syndrom übereinstimmten.

Melone et al. (2004) berichteten über einen 20-jährigen Mann, bei dem plötzlich migräneartige Kopfschmerzen und Erbrechen auftraten, gefolgt von einer linken Hemiparese und einer seitlichen homonymen Hemianopie. Auch Krampfanfälle traten auf. Das klinische Bild stimmte mit dem MELAS-Syndrom überein. Im Alter von 25 Jahren entwickelte er Myoklonus und Ataxie, was auf ein MERRF-Syndrom hindeutete. Seine Mutter hatte ähnliche schlaganfallartige Episoden gezeigt und war im Alter von 36 Jahren gestorben. Die Muskelbiopsie des Probanden zeigte eine abnorme mitochondriale Proliferation und COX-negative Fasern. Die genetische Analyse ergab eine heteroplasmatische Mutation im MTTH-Gen (590040.0003).

Mancuso et al. (2004) berichteten über eine Italienerin mit MERRF-Syndrom, die im Alter von 11 Jahren Panikattacken erlitt. In ihren Zwanzigern entwickelte sie Migräne und einen progressiven Myoklonus der Gliedmaßen. In ihren Dreißigern litt sie unter Bewegungsunverträglichkeit, Gleichgewichtsstörungen und Gedächtnisproblemen und entwickelte später eine beidseitige Innenohrschwerhörigkeit und leichte kognitive Defizite. Weitere Merkmale waren Kleinwuchs, Pes cavus, Ataxie und leichte Ophthalmoparese. Bei einer Skelettmuskelbiopsie wurden multiple COX-negative Fasern und zackige rote Fasern festgestellt. Die genetische Analyse ergab eine heteroplasmatische Mutation im MTTF-Gen (590070.0002).

Blakely et al. (2009) berichteten über eine Frau, die im Alter von 27 Jahren myoklonische Zuckungen und generalisierte Krampfanfälle entwickelte, im Alter von 37 Jahren einen akuten beidseitigen sensorineuralen Hörverlust erlitt, sich im Alter von 39 Jahren einer beidseitigen Kataraktoperation unterzog und im Alter von 47 Jahren einen fortschreitenden Verlust des Gleichgewichts und eine Armschwäche zeigte. Die körperliche Untersuchung im Alter von 49 Jahren ergab einige Pigmentveränderungen der Netzhaut, Dysarthrie, proximale Muskelschwäche und Kleinhirnataxie. Die Skelettmuskelbiopsie ergab einen COX-Mangel und zerklüftete rote Fasern, was auf eine mitochondriale Akkumulation hindeutet. Die genetische Analyse ergab eine heteroplasmatische Mutation im MTTP-Gen (590075.0003). Die Mutation segregierte mit der Cytochrom-c-Oxidase-Aktivität in einzelnen Muskelfasern.