Diabetes och perifera kärlsjukdomar

Är du säker på att patienten har perifer kärlsjukdom?

Symtom

Perifer kärlsjukdom leder till ischemi i extremiteterna. Detta kan yttra sig som subkritisk ischemi, med tillräcklig perfusion för att stödja vävnadsmetabolismen i vila, men otillräcklig för att stödja ökad metabolism vid träning, eller som kritisk ischemi, med vävnadsischemi under alla förhållanden. Den klassiska symtomtriaden med smärta, blekhet och pulslöshet (3 Ps) återspeglar extrem sjukdom, men är fortfarande vanligt förekommande. Oftast klagar patienterna över smärta vid gång (claudicatio), i lår- eller vadmusklerna.

I extrem ischemi kan de ha smärta i vila. Kalla fötter är ospecifika symtom, men kan representera dålig perifer perfusion. Patienterna kan klaga på digitala sår eller dålig sårläkning inklusive klassiska diabetiska fotsår. Torr hud på fötterna kan förekomma och predisponera för sprickor eller andra sår. Perifer kärlsjukdom är också ofta asymtomatisk, och American Diabetes Association rekommenderar att alla patienter över 50 år med diabetes genomgår rutinmässig screening.

Signaler (i ordning efter frekvens)

Som tecken på ocklusiv perifer kärlsjukdom är avsaknad av palpabel puls i arteria dorsalis pedis, arteria tibialis posterior, möjligen även i arteria poplitea, starkt vägledande. Tecken på försämrad perifer perfusion, inklusive minskad kapillär reperfusion, kan förekomma med eller utan tecken på ocklusiv tjockkärlssjukdom. Vid extrem sjukdom kan läkaren observera objektiv blekhet i extremiteten. Sår och sår i foten kan förekomma och kan uppstå på grund av kombinerade effekter av vaskulär och neuropatisk sjukdom, men har i allmänhet en betydande vaskulär komponent. Även ett icke ulcererande fotsår bör utvärderas och behandlas noggrant för att förhindra progression. Ulcererande fotsår behöver en noggrann utvärdering för att överväga möjligheten av sekundärinfektion av underliggande benstrukturer. Mikrovaskulär sjukdom leder till förlust av fina hårstrån på fotens dorsum.

Nyckelresultat från laboratoriet

Diagnostisk testning för perifer artärsjukdom (PAD) vid diabetes vilar på avbildningsmodaliteter snarare än laboratorieutvärdering. Associerade laboratoriefynd kan omfatta leukocytos och/eller försämrad glykemi vid aktiv fotinfektion; förhöjt C-reaktivt protein och andra markörer för systemisk inflammation. Eftersom förekomsten av manifest ateroskleros i den perifera cirkulationen tyder på sannolik ateroskleros i andra cirkulationer, inklusive kranskärlen, är en rutinmässig utvärdering av kardiovaskulära riskfaktorer, inklusive blodlipidkoncentrationer, indicerad.

Vad kan patienten ha i övrigt?

Differentialdiagnos

Perifer diabetisk neuropati kan vara närvarande samtidigt och bidra väsentligt till förändringar i huden och mikrovaskulär reglering så att fotsår uppstår utan andra manifestationer av perifer kärlsjukdom. Neuropati är i allmänhet inte förknippad med claudicatio, och om smärta är förknippad tenderar den att vara perifer i sitt läge och brännande eller dysestetisk till sin natur, inte specifikt förknippad med ambulerande. Neurologisk utvärdering kan krävas samtidigt med vaskulär utvärdering för att överväga de relativa bidragen av vaskulära och neuropatiska faktorer till patogenesen av diabetiska fotsår.

Sciatica (radikulopati) finns med på listan över alternativa orsaker till smärta vid gång och kan särskiljas från kärlsjukdom på grundval av en icke stödjande klinisk och radiologisk utvärdering av kärlsystemet plus närvaron av traditionella tecken och symtom på nervrotssjukdom (exacerbation vid hosta, ansträngande avföring och andra icke ambulerande rörelser; positivt test för att höja benet med raka ben).

Diabetisk amyotrofi är en variant av diabetisk neuropati och kan visa sig med betydande muskelsmärta och handikapp som kan efterlikna claudicatio. Vaskulär utvärdering kan avslöja en blygsam perifer kärlsjukdom, men den är i allmänhet inkonsekvent i svårighetsgrad med graden av symtom. Neurologisk utvärdering kan krävas för att utvärdera denna möjlighet

Nonocclusiv kärlsjukdom kan förekomma (perifer arteriell kalcinos) men inte tillräckligt ocklusiv för att ge ischemiska symtom. Trots detta kommer avvikelser att avslöjas vid bilddiagnostik och återspeglar förekomsten av kärlsjukdom. Till skillnad från dokumenterad ocklusiv sjukdom är sambandet mellan icke-ocklusiv kärlsjukdom och symtom mindre uppenbart och kanske inte kräver något ingrepp. Å andra sidan ökar förekomsten av betydande kärlväggssjukdom risken för ocklusiv sjukdom och bör föranleda noggrann övervakning inklusive seriella kliniska och bildgivande utvärderingar.

Gikt är vanligt förekommande bland patienter med diabetes och kan ge upphov till en inflammerad och smärtsam fotlesion. Med modern medicinsk vård uppträder dessa nästan aldrig som öppna sår som utsöndrar giktkristaller, men de kan i tillräcklig grad efterlikna en icke ulcererande diabetisk lesion så att denna diagnos bör övervägas om man ser ett fotsår i avsaknad av uppenbar vaskulär eller neuropatisk sjukdom.

Nyckellaboratorie- och bilddiagnostik

Bilddiagnostik är den viktigaste grunden för diagnosen av perifer kärlsjukdom.

Duplex ultraljud (B-mode plus dopplerutvärdering) förblir kliniskt användbart och lättillgängligt, och medför liten risk. Förekomsten av arteriell kalcinos kan begränsa användbarheten av denna modalitet, genom att förändra tryckvågformerna och genom att förkalkade lesioner försämrar utvärderingen av kärlväggen. Känsligheten och specificiteten för denna metod är kanske mindre än vad som är möjligt med CT- eller MR-metoder, men den breda tillgängligheten och den låga kostnaden, plus avsaknaden av behov av kontrastmedel, gör detta till ett rutinmässigt förstahandsval i synnerhet hos personer med diabetes.

Arteriografi med hjälp av CT- eller MR-metoder är mycket känsliga och specifika och diagnostiskt användbara (och kommer i allmänhet att krävas om ett revaskulariseringsförfarande är nödvändigt). Traditionella röntgenmetoder kräver användning av jodhaltiga kontrastmedel, vilket kan vara ett problem vid diabetes med njursjukdom. Metoder för datormanipulering av bilderna, särskilt digital subtraktionsangiografi, kan avsevärt öka kvaliteten på dessa bilder och används i allt större utsträckning.

Embrytande alternativa metoder omfattar magnetresonansangiografi (MRA) och andra experimentella metoder. Den senaste tidens oro för negativa effekter av MRI-kontrast (systemisk fibros med gadoliniumbaserade kontrastmedel) i samband med njurdysfunktion kan få utredningsgruppen att avstå från MRA hos patienten med diabetes.

Labortester är inte en meningsfull del av den diagnostiska utvärderingen, men njurfunktionen bör utvärderas före och efter kontrastexponering om sådana metoder tillämpas.

Andra tester som kan visa sig vara användbara diagnostiskt

Perifer oximetri kan tillämpas på tån och ge ett kärloberoende mått på adekvansen av perifer perfusion. Dessa mått är inte väl standardiserade men kan vara användbara och har ett prognostiskt värde.

Hantering och behandling av sjukdomen

Perifer kärlsjukdom uppträder sällan som ett akut tillstånd, men detta kan inträffa vid kritisk ischemi i extremiteterna. Behandlingen under dessa omständigheter är nödvändigtvis inriktad på att bedöma kärlsystemet för att bestämma platsen/platserna för kritiska ocklusioner med sikte på en efterföljande bypass- eller eventuellt endovaskulär procedur för att återställa den perifera perfusionen.

Svårt läktande diabetiska fotsår kan också kräva en revaskulariseringsprocedur, men detta är i allmänhet inte ett akut beslut.

Hanteringen faller i allmänhet i kategorierna medicinsk behandling och revaskularisering.

Medicinsk behandling

Medicinsk behandling består av

• Aggressiv behandling av underliggande riskfaktorer, inklusive optimering av den glykemiska kontrollen, användning av HMG-CoA-reduktashämmare för att sänka LDL-kolesterolet, tobaksavvänjning och blodtryckskontroll. De data som specifikt visar på fördelar i det perifera kärlsystemet från var och en av dessa åtgärder är i bästa fall blygsamma och består i allmänhet av retrospektiva subgruppsanalyser i kliniska prövningar som utvärderar stroke- eller hjärtfördelar. Glukoskontroll har inte slutgiltigt visats minska förekomsten eller svårighetsgraden av perifer kärlsjukdom, men är fortfarande ett mål på grund av de påvisade fördelarna i traditionellt sårbara mikrovaskulära bäddar. Statiner ger fördelar när det gäller klaudikationssymtom och gångavstånd, utöver de påvisade fördelarna i cerebrovaskulära och koronarkärl. Rökstopp minskar den totala risken för hjärt- och kärlsjukdomar och även progressionen av perifer kärlsjukdom, men det har inte visats att det minskar den symtomatiska claudicatio nen. Det finns belägg för att blodtryckskontroll med ACE-hämmare (angiotensin-converting enzyme) minskar perifer artärsjukdom i prövningar som omfattade betydande undergrupper av diabetiker. Trots historiska farhågor om att betablockerare skulle kunna förvärra klaudikationssymtomen har metaanalyser inte gett stöd för denna observation. Kolesterol- och blodtrycksmålen för patienter med diabetes ändras inte av förekomsten av perifer kärlsjukdom.

• Antitrombosbehandling är en viktig del av den medicinska behandlingen av perifer kärlsjukdom hos patienter med och utan diabetes. Fördelarna med aspirin i samband med kranskärlssjukdom och cerebrovaskulär sjukdom är väl påvisade, men dessa fördelar har inte specifikt påvisats i det perifera kärlsystemet. Clopidogrel visade en överlägsen minskning jämfört med aspirin av kärlhändelser utanför lemmarna i den stora undergruppen av patienter med perifer kärlsjukdom i CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events), men ingen specifik differentiell fördel sågs för ischemi i lemmarna. Kombinerad behandling har inte visat sig vara överlägsen något av de båda medlen ensamt. Antikoagulering med warfarin är inte indicerat i avsaknad av en separat anledning till användning av detta medel (t.ex. förmaksflimmer, DVT, protesklaffar).

• Terapi som är inriktad på att förbättra perfusionen i extremiteterna innefattar motion (med överlägsna effekter av övervakade träningsprogram på löpband jämfört med motståndsträning i benet, vilket tyder på att de systemiska effekterna av helkroppsträning kan bidra väsentligt till fördelen) och viktnedgång. Farmakologiska alternativ omfattar det traditionellt använda metylxantinderivatet pentoxifyllen och fosfodiesteratse 3-hämmaren cilostazol. Uppgifterna från kliniska prövningar med pentoxifyllen är i bästa fall inkonsekventa och stöder sannolikt inte en objektiv klinisk fördel. Uppfattningen om fördelar kvarstår dock och detta medel rekommenderas som andrahandsbehandling. Cilostazol har visat effekter på claudicatio och gångsträcka, inklusive överlägsenhet i förhållande till pentoxifyllen. Cilostazol är strukturellt lik milrinon, som ökade mortaliteten hos patienter med kongestiv hjärtsvikt, och på denna grund är användningen av cilostazol kontraindicerad vid hjärtsvikt. En ökning av mortaliteten har inte påvisats vid långtidsuppföljning av cilostazolbehandlade patienter, men totalt sett är uppgifterna otillräckliga för att för närvarande förneka denna oro. Andra medicinska terapier inkluderar 5-hydroxytryptamin typ 2-antagonisten naftidrofuryl, som för närvarande inte är godkänd för användning i USA men med rimliga data som stödjer effekten, och intravenösa prostaglandiner som kanske bäst används som tilläggsbehandling vid fotsår eller vilosmärta.

• Terapi riktad mot vaskulär neogenes. Behandlingar för proangiogenes undersöks aktivt för användning vid ischemi i extremiteterna (inte specifikt för diabetespatienter), men är fortfarande experimentella. Proof of principle-experiment i djurmodeller har visat att vaskulära endoteliska tillväxtfaktorer och fibroblasttillväxtfaktorer är lovande, men de små kliniska prövningar som hittills genomförts har inte kunnat visa på några fördelar. Andra behandlingar som aktivt undersöks på detta område är bland annat behandling med stamceller från benmärg och riktad genterapi. Dessa är för närvarande långt ifrån klinisk tillämpning.

Revaskularisering

Revaskulariseringsmetoder omfattar traditionell bypass-kirurgi och endovaskulära metoder, inklusive stent och angioplastik. Trots högre risk för förlust av extremiteter på grundval av epidemiologin klarar sig patienter med diabetes minst lika bra när det gäller räddning av extremiteter med bypassprocedurer. Tillgängliga uppgifter tyder på att patienter med diabetes, precis som i kranskärlen, har en högre grad av restenos efter angioplastik eller stentning. Detta tycks vara särskilt sant för poplitea-artären, och kanske mindre sant för tibiaartären. Den medicinska litteraturen innehåller flera rapporter om kohortresultat, men inga studier har följt ett systematiskt tillvägagångssätt för att jämföra tillvägagångssätt eller tekniker.

What’s the Evidence?/Referenser

Hirsch, AT, Haskal, ZJ, Hertzer, NR. ”Godkänd av American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation; National Heart, Lung and Blood Institute; Society for Vascular Nursing; Transatlantic Inter-Society Consensus; och Vascular Disease Foundation”. Circulation. vol. 113. 2006. s. e463-e654. (Detta är den senaste sammanfattningen av rekommendationer för behandling från de viktigaste styrande organen inom kärlmedicin.)

Gandhi, S, Weinberg, I, Margey, R, Jaff, MR. ”Comprehensive medical management of peripheral arterial disease”. Prog Cardiovasc Dis. vol. 54. 2011. pp. 2(En användbar och bred sammanfattning av medicinska metoder för behandling av perifer kärlsjukdom. Inte specifik för diabetes, men belyser ofta var diabetespatienter var särskilt väl representerade.)

Jude, EB, Eleftheriadou, I, Tentolouris, N. ”Peripheral arterial disease in diabetes-A review”. Diab Med. vol. 27. 2010. 4 (En diabetesspecifik genomgång av epidemiologi, diagnostik och behandling av PAD vid diabetes.)

Ihnat, D, Mills, JL. ”Current assessment of endovascular therapy for infrainguinal arterial occlusive disease in patients with diabetes”. J Vasc Surg. vol. 52. 2010. pp. 92S(En översikt över revaskulariseringsmetoder som de för närvarande tillämpas på patienter med diabetes och perifer kärlsjukdom.)

Owen, AR, Roditi, GH. ”Perifer artärsjukdom: The evolving role of non-invasive imaging”. Postgrad Med J. vol. 87. 2011. pp. 189(En aktuell genomgång av avbildningsmetoder för perifer kärlsjukdom, med rekommendationer för val mellan olika metoder.)

Ruiter, MS, Golde, JM, Schaper, MC, Stehouwer, CD, Huijberts, MS. ”Diabetes försämrar arteriogenesen i den perifera cirkulationen: Översyn av molekylära mekanismer”. Clin Sci. vol. 119. 2010. pp. 225(De molekylära detaljerna om hur diabetes ger specifika bidrag till vaskulär patogenes togs inte upp i texten ovan. Detta manuskript ger en grundlig och uppdaterad sammanfattning av den aktuella kunskapen om detta ämne.)

Chapman, TM, Goa, KL. ”Cilostazol: A review of its use in intermittent claudication”. Am J Cardiovasc Drugs. vol. 3. 2003. pp. 117(En sammanfattning av de uppgifter som stöder cilostazols effektivitet vid claudication.)

Reiter, M, Bucek, RA, Sumpflen, A. ”Prostanoids for intermittent claudication”. Cochrane Database Syst Rev. 2004. pp. CD000986 (En systematisk genomgång av data som stöder användningen av prostanoider vid claudicatio intermittens.)

Sneider, EB, Nowicki, PT, Messina, LM. ”Regenerativ medicin vid behandling av perifer artärsjukdom”. J Cell Biochem. vol. 108. 2009. pp. 753(En översikt över aktuella framsteg och tillvägagångssätt för behandling av PVD med experimentella tillvägagångssätt för regeneration, inklusive lösliga, vektorlevererade och cellbaserade metoder som undersöks.)

Följande källor är representativa för de data från kliniska prövningar som ligger till grund för de nuvarande behandlingsrekommendationerna som diskuterats tidigare:

Belch, J, MacCuish, A, Campbell, I. ”The Prevention of Progression of Arterial Disease And Diabetes (POPADAD) trial: Factorial randomiserad placebokontrollerad studie av aspirin och antioxidanter hos patienter med diabetes och asymtomatisk perifer artärsjukdom”. BMJ. vol. 337. 2008. pp. a1840

”A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE)”. Lancet. vol. 348. 1996. pp. 1329

Belch, JJ, Cormandy, J. ”Results of the randomized, placebo-controlled clopidogrel and acetylsalicylic acid in bypass surgery for peripheral arterial disease (CASPAR) trial”. J Vasc Surg. vol. 25. 2010. pp. 825

McDermott, MM, Ades, P, Guralnik, JM. ”Löpbandsträning och motståndsträning hos patienter med perifer artärsjukdom med och utan claudicatio intermittens: En randomiserad kontrollerad studie”. JAMA. vol. 301. 2009. pp. 165