Diagnostik och behandling av hepatocellulärt adenom i Nederländerna: Likheter och skillnader

Abstract

Bakgrund: Diagnosen av hepatocellulärt adenom (HA) har stor inverkan på unga kvinnors liv och kan innebära kliniska dilemman för klinikern eftersom det inte finns några standardiserade protokoll att följa. Vi försökte fastställa expertutlåtanden om diagnos och behandling av HA genom att samla in data från ett landsomfattande frågeformulär i Nederländerna. Metoder: Ett frågeformulär skickades till 20 nederländska sjukhus som är kända för att erbjuda hepatologisk och kirurgisk erfarenhet av levertumörer. Resultat: 17 sjukhus (85 %) besvarade frågeformuläret. Årligen presenterades i median 52 patienter med en solid levertumör. På 15 (88 %) sjukhus diagnostiserades leveradenom med kontrastförstärkt flerfasig spiral-CT eller MRT. På 2 (12 %) sjukhus krävdes histologi som en del av ett behandlingsprotokoll. Övervakning efter att man dragit in orala preventivmedel var den ursprungliga policyn på alla kliniker. MRI, CT eller ultraljud användes för uppföljning. Kriterier för kirurgisk resektion var en tumörstorlek >5 cm och bukbesvär. På 5 (29 %) sjukhus avskrevs patienterna från uppföljning efter operationen. I komplexa fall (t.ex. stora, multipla eller centralt lokaliserade lesioner, önskan om graviditet) var behandlingspolicyn mycket varierande. Graviditet avråddes inte på 15 sjukhus, men på 11 (65 %) av dessa noterades strikt definierade villkor: frekvent uppföljning, perifer tumörlokalisering som underlättar operation vid behov, stabil tumörstorlek och ett gott informerat samtycke. Slutsats: Hanteringen av HA i Nederländerna är ganska enhetlig, utom i komplexa fall där flera faktorer kan påverka politiken.

© 2010 S. Karger AG, Basel

Introduktion

Diagnosen av hepatocellulärt adenom (HA) har en stor inverkan på unga kvinnors liv. HA är en godartad tumör som vanligtvis uppträder som en solitär knöl; hos en minoritet ses multipla lesioner. Denna tumör upptäcks oftast hos kvinnor i de reproduktiva åren, i samband med långvarig användning av orala preventivmedel (OC). Incidensen är låg och uppskattas till 3-4/100 000 hos långvariga OC-användare. Under graviditet kan förekomsten av HA kompliceras av tillväxt och bristning som induceras av förhöjda hormonnivåer. Ruptur och blödning är förknippade med hög mödra- och fosterdödlighet. Malign omvandling av HA till hepatocellulärt karcinom (HCC) förekommer sällan, men den verkliga incidensen av malignitet som uppstår i HA är inte känd . Patienter med HA kan visa sig med buksmärta i högra övre kvadranten på grund av blödning, förhöjda leverenzymer och symtom på livshotande blödning. De flesta patienter är dock symtomfria. Sedan införandet och den utbredda användningen av mycket avancerade avbildningsmodaliteter har antalet solitära knölar som hittas av en slump ökat kraftigt under det senaste decenniet .

Debatten om huruvida man ska hantera solitära adenom genom övervakning eller kirurgisk resektion fortsätter. Konservativ hantering av HA innebär ofta att man slutar med användning av OC, intermittent uppföljning med radiologisk avbildning och negativa råd om graviditet. Kirurgisk behandling av HA är förknippad med en risk för morbiditet och mortalitet och garanterar inte lindring av besvären. Det viktigaste skälet till kirurgi är storleken på lesionen, eftersom ruptur samt malign omvandling sällan rapporteras i lesioner <5 cm . Patienter med ett adenom som är <5 cm och som har en önskan om graviditet kan också dra nytta av ett tidigt ingrepp för att undvika en invasiv behandling under graviditeten . I praktiken bestäms hanteringsstrategin inte bara av storleken på HA, utan kan också bero på klagomål, antalet och lokaliseringen av noduli, önskan om graviditet och kirurgiska risker. Därför bör policyn för HA vara standardiserad samtidigt som det finns plats för ett skräddarsytt tillvägagångssätt när man tar hänsyn till dessa faktorer.

För detta ändamål samlade vi in data genom ett rikstäckande frågeformulär för att fastställa det vanligaste tillvägagångssättet vid diagnostik och behandling av HA i Nederländerna.

Metoder

I januari 2005 skickades ett frågeformulär till 20 holländska universitetscentra och sjukhus med ett stort program för hepatobiliär kirurgi (tabell 1). Hepatobiliärkirurgerna på dessa sjukhus deltar alla i den nederländska arbetsgruppen för leverkirurgi, som är en avdelning av det nederländska kirurgiska sällskapet. Både avdelningarna för kirurgi och gastrointestinala sjukdomar inbjöds att delta i detta frågeformulär. I maj 2005 skickades en påminnelse till dem som inte hade svarat. Frågeformuläret innehöll flervalsfrågor om förekomst, diagnos, behandling och uppföljning av HA i Nederländerna. Det fanns möjlighet att lägga till en kommentar bredvid varje fråga. Specialister tillfrågades om vad de skulle råda en kvinna med HA och önskan om graviditet. I frågor om behandling föreslog vi att en konservativ politik skulle följas inledningsvis. Därefter ställdes frågan på vilka kriterier invasiv behandling kunde ha valts. Kliniska dilemman om HA diskuterades på grundval av fem imaginära fall. Dessa fall hade ett öppet svarsalternativ. Statistiska data analyserades med hjälp av SPSS för Windows version 13.0 (SPSS, Chicago, Ill., USA).

Resultat

Av de 20 sjukhusen (8 universitetscentra och 9 allmänna sjukhus) svarade 17 (85 %). På 8 (47 %) av dessa 17 sjukhus kom uppgifterna om incidens från prospektiva databaser. Uppgifter från de övriga sjukhusen baserades på retrospektiva analyser eller uppskattningar av specialister.

Incidens

En median på 52 patienter med en solid levertumör presenterades årligen per sjukhus (intervall 3-415). Mellan 1 och 40 % av dessa patienter hade godartade lesioner med en differentialdiagnos av adenom, fokal nodulär hyperplasi och hemangiom.

Diagnostik

På 16 (94 %) sjukhus bestämdes policyn för enskilda patienter av ett multidisciplinärt samråd mellan kirurg, hepatolog, radiolog, onkolog och patolog. Diagnosen av HA baserades vanligtvis på avbildningsmodaliteter. Flerfasiga spiral CT-serier utfördes på 12 (71 %) sjukhus. Flerfasiga kontrastförstärkta MRT-serier tillämpades också på 12 sjukhus. Dessa uppgifter visar att på 15 (88 %) sjukhus diagnostiserades HA med kontrastförstärkta, flerfasiga spiral-CT- eller MRT-serier. På 2 (12 %) sjukhus krävdes en leverbiopsi för histologisk diagnos. 13 (76 %) sjukhus följde standardpolicyn att testa patienter med en solid nodul för hepatit B och C. Ytterligare tester inkluderade serumanalyser för järnöverbelastning (8 (53 %) sjukhus), α1-antitrypsinbrist och alkoholkonsumtion (båda på 2 (12 %) sjukhus).

Bearbetning

Policyn för HA var inte strukturerad i ett protokoll på 12 (71 %) sjukhus. Övervakning var den inledande strategin på alla sjukhus. Denna policy bestod av tillbakadragande av OC och poliklinisk kontroll med en avbildande modalitet minst en gång. Vilken typ av avbildningsinstrument som användes varierade; MRT, CT eller ultraljud utfördes för uppföljning på respektive 7 (41 %), 10 (59 %) och 8 (47 %) sjukhus. Intervallet mellan uppföljningsepisoderna varierade också. Uppföljning efter 6 månader nämndes på 10 (59 %) sjukhus, men intervaller på 3, 4 eller 12 månader rapporterades också. En annan fråga gällde i vilken situation en patient kunde återuppta användningen av OC. Detta antogs vara möjligt på 8 (47 %) sjukhus. Sex sjukhus rapporterade att patienter som inte uppvisade en regression av lesionen upp till ett år efter att de slutat använda OC kunde återuppta användningen av OC. Kommentarer gjordes att patienterna tenderade att inte återuppta användningen av OC och ofta ville ha bildinformation om förnyad tillväxt.

De viktigaste kriterierna för kirurgisk resektion var en tumörstorlek >5 cm (16 (94 %) sjukhus) och bukbesvär (15 kliniker, 88 %). I dessa fall var beslutet om radikal resektion av levertumören enhälligt. Vid multipla adenom avgjordes motivet för kirurgiskt ingrepp av besvärsmönstret, lesionernas storlek och lokalisering, möjligheterna att behandla alla tumörer samt tillgången till och användningen av alternativa behandlingar, t.ex. radiofrekvensablation.

Andra kriterier var önskan om graviditet, tecken på malignitet, tumörtillväxt, diagnostiskt tvivel och lokalisering på respektive 7 (41 %), 10 (59 %), 4 (24 %), 5 (29 %) och 7 (41 %) av alla sjukhus.

På 14 (82 %) sjukhus hade det inträffat att den histologiska analysen av det resekverade provet visade en annan diagnos jämfört med den preoperativa diagnosen. De flesta av dessa fall var fokal nodulär hyperplasi. Fem (29 %) sjukhus nämnde några fall där en HCC diagnostiserades efter resektion.

Följning

Patienter som hanterades genom övervakning följdes upp under en medianperiod på 4 år (intervall 1-10) på alla sjukhus. På 14 (82 %) av de 17 sjukhusen användes radiologiska verktyg för att övervaka tillväxt och malign omvandling. Efter kirurgisk resektion ansågs uppföljning inte nödvändig på 5 (29 %) sjukhus. I de övriga fallen följdes patienterna under en medianperiod på 2 år (intervall 1-5). Tillväxt eller kvarvarande lesioner övervakades. Graviditet avråddes inte på 15 sjukhus, men på 11 (65 %) av dessa noterades strikt definierade villkor såsom frekvent uppföljning (4 sjukhus), en perifer tumörlokalisering som underlättar kirurgi vid behov (2 sjukhus), en stabil tumörstorlek (2 sjukhus) och ett gott informerat samtycke om riskerna i händelse av graviditet (2 sjukhus). Inga restriktioner för patienter med HA infördes på 4 sjukhus. På endast ett sjukhus råddes en patient att skjuta upp graviditeten tills en kirurgisk resektion hade utförts. Sju sjukhus rapporterade en eller flera patienter som uppvisade ett adenom under graviditeten; tumören växte i fyra fall. Tre av dem fullföljde sin graviditet utan komplikationer. På 1 sjukhus genomgick 1 patient en kirurgisk resektion under graviditetens första trimester och en annan patient genomgick ett för tidigt kejsarsnitt under den tredje trimestern på grund av ett snabbt växande adenom.

Imaginära fall

Kliniska dilemman om HA undersöktes utifrån 5 imaginära fall (tabell 2). Små asymtomatiska adenom hanterades genom övervakning. Vid ett stort adenom som låg centralt i levern var valet mellan övervakning och kirurgisk resektion svårt att göra och svaren varierade kraftigt på denna punkt. På sex sjukhus föredrog man ytterligare biopsi vid multipla adenom för att utesluta malignitet.

Diskussion

Data som erhållits från denna enkätundersökning visar att de flesta holländska specialister som besvarade frågeformuläret förlitar sig på kontrastförstärkta CT- eller MRI-serier med flera faser för att bekräfta diagnosen av HA. Med hjälp av dessa tekniker är det vanligtvis möjligt att skilja adenom från andra godartade lesioner såsom fokal nodulär hyperplasi och hemangiom samt från maligniteter . Det har inte funnits något strikt samförstånd om den optimala avbildningen av leverskador. Oftast användes MRT för att karakterisera leverlesioner med hjälp av dynamiska kontrastförstärkta tekniker i flera faser. Tillgången till vävnadsspecifika kontrastmedel i MRT, t.ex. gadobenatdimeglumin, som är ett av de mest nyligen använda medlen för avbildning av levern, gör det möjligt att karakterisera lesionerna utifrån deras cellkomposition, förstärkningsmönster och morfologiska egenskaper . Användningen av denna mycket avancerade avbildningsmetod vid differentialdiagnostik av en fokal leverlesion kommer att förhindra onödig leverbiopsi eller kirurgi. Rollen för ultraljudsstyrd perkutan leverbiopsi är omdiskuterad eftersom olika studier visar att histologin på nålbiopsier kanske inte är entydig när det gäller HA, fokal nodulär hyperplasi och väldifferentierad HCC . Endast 2 sjukhus i vårt frågeformulär angav att en biopsi krävdes för att fastställa diagnosen HA.

Konservativ hantering, inklusive bildövervakning och avbrytande av OC, var den initiala policyn på alla sjukhus (fig. 1). Denna strategi är i enlighet med flera studier som förespråkar ett konservativt tillvägagångssätt . Vissa författare betonar möjligheten till malign omvandling i stora lesioner och tenderar att resektera HAs >5 cm. Förhållandet mellan tumörstorlek och blödningsrisk är oklart. Efter ruptur eller blödning av HA är det svårt att identifiera storleken på den ursprungliga tumören eftersom ett hematom kan störa avbildningens tillförlitlighet. De flesta patienter med adenom är asymtomatiska, men upp till 60 % av dem som har symtom har tecken på blödning. Även om tumörens storlek är den viktigaste faktorn när det gäller att avgöra om man ska behandla den genom observation eller genom kirurgisk resektion, var buksmärta en lika viktig faktor som avgör om den ska behandlas genom observation eller kirurgisk resektion. Kirurgisk resektion av HA beskrivs som en effektiv metod för att minska besvären. Flera experter betonar dock att man bör försäkra sig om att symtomen är relaterade till HA . Buksmärta uppstår ofta på grund av en plötslig volymökning av ett hematom. Blödning kan hanteras konservativt och resorption av ett hematom kan också minska symtomen. Många experter svarade att de förespråkade en avvaktande politik hos dynamiskt stabila patienter . Lokaliseringen av ett HA och de kirurgiska riskerna avgör om ett kirurgiskt tillvägagångssätt är genomförbart. Om det finns tvivel om den radiologiska diagnosen är specialister mer benägna att förespråka kirurgisk resektion, dvs. att utesluta HCC.

Kliniska dilemman uppstår när flera av de faktorer som nämnts ovan ska beaktas. I dessa situationer är det komplicerat att fastställa en lämplig behandlingsstrategi och kommentarerna varierade avsevärt mellan specialister. Användningen av avbildningsmodaliteter är väsentlig vid uppföljning av HA, eftersom det finns en stor diskrepans mellan kliniska tecken hos patienterna och adenomets storlek eller tillväxt.

Det måste påpekas att det är ett svårt beslut att avråda från graviditet hos unga kvinnor som annars är friska. Graviditet avråddes inte på de flesta kliniker, men i de flesta av de imaginära fallen ville en majoritet av experterna utesluta risken för blödning genom resektion före graviditet. I en nyligen publicerad genomgång av 27 kvinnor som var gravida med en HA in situ inträffade ruptur hos 16 av dem, vilket ledde till att mor eller barn dog i 7 fall . Det måste dock noteras att alla dessa fallrapporter publicerades på 1970- eller 1980-talet. Under denna period var rutinmässig användning av ultraljud mindre vanligt och diagnosen kan ha fördröjts på grund av förväxling med andra graviditetsrelaterade sjukdomar som preeklampsi eller lungemboli. När kvinnor informeras om de potentiella riskerna är det säkert att tillåta graviditet, särskilt om lesionen är tillgänglig för begränsad kirurgisk resektion. Det verkar omotiverat att avråda alla kvinnor med HA från graviditet.

I kvinnor med en tydlig diagnos av en enda HA med en diameter <5 cm och utan besvär rekommenderar de flesta experter en konservativ politik. Efter avbrytande av OC verkar HA inte växa och sannolikheten för blödning minskar . Om diagnosen HA är osäker och diagnosen HCC kvarstår i differentialdiagnosen rekommenderas radikal resektion av tumören. Vid vårt centrum begränsas kirurgisk behandling av solitära adenom till patienter som har lesioner som är ≥5 cm, hos de patienter där malignitet inte kan uteslutas och till lesioner som inte uppvisar adekvat regression efter utsättande av OC, särskilt när det gäller kvinnor med önskan om graviditet . På grund av leverkirurgins invasiva karaktär och risken för postoperativ morbiditet behövs dock andra behandlingsstrategier. Flera författare har beskrivit den framgångsrika tillämpningen av minimalinvasiva strategier som transarteriell (kemo)embolisering och radiofrekvensablation . Dessa alternativa behandlingars roll vid HA måste fortfarande fastställas i kliniska studier.

Den senaste identifieringen av genmutationer, t.ex. mutationer i hepatocytkärnfaktor 1α och β-catenin, som tycks vara korrelerade med HA:s fenotyp, kommer att skapa en grund för en ny genotyp/fenotyp-klassificering av HA. Denna utveckling kommer förhoppningsvis att möjliggöra betydande förbättringar av tolkningen av leverbiopsi, vilket skapar möjlighet att förutsäga risken för blödning och malign omvandling och möjlighet att föreslå bättre riktlinjer när det gäller övervakning och behandling .

Vi drar slutsatsen att hanteringen av HA i Nederländerna är ganska enhetlig. I komplexa situationer där flera faktorer kan spela en roll för att bestämma hanteringsstrategin, till exempel graviditet eller multipla adenom, är dock respondenternas åsikter mycket varierande när det gäller behandling och uppföljning.

Då evidensbaserade data är sällsynta i litteraturen rekommenderas att nederländska specialister utbyter kunskap och data om patienter med HA för att kunna ta fram de mest adekvata riktlinjerna i komplexa situationer, vilket motiverar ett skräddarsytt tillvägagångssätt. Detta kommer att förhindra onödig kirurgi och kan erbjuda välbalanserade råd om graviditet vid mer komplexa fall.

Acknowledgements

Vi tackar följande sjukhus för att de svarade på frågeformuläret: VU Medical Centre, Amsterdam; University Medical Centre, Groningen; Academic Hospital, Maastricht; Academic Medical Centre, Amsterdam; University Medical Centre St. Radboud, Nijmegen; University Medical Centre, Leiden; University Medical Centre, Utrecht; Erasmus Medical Centre, Rotterdam; Maasland Hospital, Sittard; Reinier de Graaf Groep, Delft; Medical Centre, Leeuwarden; Gelre Hospital, Apeldoorn; Maxima Medical Centre, Veldhoven; Medical Spectrum Twente, Enschede; Rijnstate Hospital, Arnhem; Amphia Hospital, Breda; Haaglanden Medical Centre, Haag.

Författarkontakter

Artikel / Publikationsuppgifter

Copyright / Läkemedelsdosering / Ansvarsfriskrivning

Copyright: Alla rättigheter förbehållna. Ingen del av denna publikation får översättas till andra språk, reproduceras eller utnyttjas i någon form eller på något sätt, elektroniskt eller mekaniskt, inklusive fotokopiering, inspelning, mikrokopiering eller genom något system för lagring och återvinning av information, utan skriftligt tillstånd från utgivaren.
Läkemedelsdosering: Författarna och förlaget har gjort sitt yttersta för att se till att läkemedelsval och dosering som anges i denna text överensstämmer med aktuella rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga föreskrifter och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren dock att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för eventuella förändringar i indikationer och dosering och för tillagda varningar och försiktighetsåtgärder. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel.
Disclaimer: Uttalandena, åsikterna och uppgifterna i denna publikation är enbart de enskilda författarnas och bidragsgivarnas och inte utgivarnas och redaktörernas. Förekomsten av annonser eller/och produktreferenser i publikationen är inte en garanti, ett stöd eller ett godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören/redaktörerna frånsäger sig allt ansvar för eventuella skador på personer eller egendom till följd av idéer, metoder, instruktioner eller produkter som det hänvisas till i innehållet eller annonser.