Efter att ha spelat en kort tid med Newark Eagles i Negro National League 1944 och 1945 skrev Newcombe på för Dodgers. Tillsammans med catcher Roy Campanella spelade Newcombe i det första rasmässigt integrerade basebollaget baserat i USA under 1900-talet, 1946 Nashua Dodgers i New England League. Han fortsatte att spela för Nashua 1947 innan han 1948 befordrades till Montreal Royals i Class AAA International League.
Newcombe debuterade för Brooklyn den 20 maj 1949 och blev den tredje afroamerikanska kastaren i major leagues, efter Dan Bankhead och Satchel Paige. Effa Manley, affärsansvarig för Eagles, gick med på att låta Dodgers Branch Rickey skriva kontrakt med Newcombe. Manley kompenserades inte för att han släppte Newcombe: s.288 Han hjälpte omedelbart Dodgers till ligapennanten då han tog 17 segrar, ledde ligan i shutouts och kastade 32 poängfria innings i rad. Han var också en av de fyra första svarta spelarna som utsågs till ett All-Star-lag, tillsammans med lagkamraterna Jackie Robinson och Roy Campanella och Indianernas Larry Doby. Newcombe utsågs till årets rookie av både The Sporting News och Baseball Writers’ Association of America. År 1950 vann han 19 matcher och 20 säsongen därpå. 1951 ledde han även ligan i antalet strikeouts. I den minnesvärda slutspelsmatchen mellan Dodgers och Giants i slutet av säsongen 1951 ersattes Newcombe av Ralph Branca i slutet av nionde inningen när Clyde Sukeforth instruerade managern Chuck Dressen att ta in Branca. Branca lämnade sedan över walk-off home run till Bobby Thomson för att ge Giants vimpeln.
Efter två års obligatorisk militärtjänstgöring under Koreakriget hade Newcombe en besviken säsong 1954, med 9-8 och ett snitt på 4,55. Året därpå återvände han till sin form och slutade tvåa i NL i både segrar och snitt i antalet arbetade poäng, med 20-5 och 3,20, när Dodgers vann sin första World Series i franchisehistorien. Han hade en ännu bättre säsong 1956, med ett resultat på 27-7, 139 strikeouts och en ERA på 3,06, fem shutouts och 18 kompletta matcher, och ledde ligan i vinstprocent för andra året i rad. Han utsågs till National Leagues MVP och tilldelades den första Cy Young Award någonsin, som då gavs till den bästa kastaren i de kombinerade major leagues. Han var den enda spelaren som vann MVP-, Cy Young- och Rookie of the Year-priset tills Justin Verlander lyckades med bedriften 2011. Newcombe hade en svår tid i 1956 års World Series. I den andra matchen drev en grand slam av Yogi Berra ut Newcombe ur matchen i början av den andra inningen. Newcombe lämnade bollplanen medan matchen fortfarande pågick och attackerade Michael ”Buster” Brown, en parkeringsvakt utanför Ebbets Field i Brooklyn. Han var den förlorande kastaren i den sjunde matchen. Berra, som slog tre homeruns mot honom i serien, slog två av dem i den sjunde matchen. Yankees och Johnny Kucks vann med 9-0.
Efter Dodgers flytt till Los Angeles fick Newcombe en 0-6 start 1958 innan han byttes till Cincinnati Reds för Steve Bilko, Johnny Klippstein och två spelare som skulle namnges senare under säsongen. Han uppvisade ett resultat på 24-21 med Cincinnati tills hans kontrakt såldes till Cleveland i mitten av 1960. Han avslutade med 2-3 poäng i Cleveland innan han släpptes för att avsluta sin karriär i major league. Newcombe erkände att alkoholism spelade en betydande roll i nedgången i hans karriär.
Den 28 maj 1962 skrev Newcombe kontrakt med Chunichi Dragons i Nippon Professional Baseball’s Central League. Newcombe spelade en säsong i Japan och delade upp tiden som outfielder och förste baseman, men kastade endast i en match. På 81 matcher slog han .262 med 12 homeruns och 43 runs batted in (RBIs).
Under sin tioåriga karriär i major league noterade Newcombe ett rekord på 149-90, med 1229 strikeouts och en ERA på 3,56, 136 kompletta matcher och 24 shutouts på 2 154 innings pitched. Utöver sina kastförmågor var Newcombe en farlig slagman och slog sju homeruns under säsongen 1955. Han slog .271 (nionde bästa snitt i historien bland kastare), med 15 home runs, 108 RBIs, 238 träffar, 33 dubblar, tre tripplar, 94 poäng och åtta stulna baser.