Hypoteser för MDD och funktioner av XYS
5-HT-brist var den rådande hypotesen för MDD . SSRI användes i stor utsträckning och stod för cirka 60-80 % av den totala marknadsandelen för antidepressiva medel . XYS uppreglerade 5-HT-innehållet i hjärnbarken i en kronisk begränsningsstress (CRS)-inducerad råttdepressionsmodell , och ökade 5-HT-innehållet i hippocampus hos råttor med postpartumdepression . XYS kan vara en regulator av monoaminneurotransmittorer .
Hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (HPA-axeln) styrs av utsöndring av kortikotropinfrisättande hormon (CRH) från hypotalamus för att aktivera utsöndring av adrenokortikotropt hormon (ACTH) från hypofysen. Kortikoider (kortisol hos människor och kortikosteron hos gnagare) stimuleras från binjurebarken och interagerar med sina receptorer, t.ex. glukokortikoidreceptorer, för negativ återkoppling . HPA-hyperaktivitet beror på brister i axelns negativa återkopplingsreglering som bygger på att glukokortikoidreceptorernas aktivering inte lyckas sänka plasmanivåerna av kortisol . XYS nedreglerade CRH-1 och uppreglerade CRH-2 uttryck i hypotalamus i en CRS-inducerad depressiv råttmodell . XYS minskade uttrycket av CRH-1 mRNA i paraventrikulära kärnor och ökade GR-uttrycket i hippocampus i en kronisk oförutsägbar mild stress-inducerad depressiv råttmodell . Därför kan homeostas av CRH-receptorer vara involverad i förbättringen av obalansen i HPA-systemet.
HPA-hyperaktivitet observerades hos 30-50 % av alla akut deprimerade patienter . Mitokondriella dysfunktioner påverkade viktiga funktioner i MDD-patogenesen . Små deletioner av mitokondrie-DNA observerades i muskler från patienter med MDD . Man rapporterade också förändringar i kärn-DNA-kodade mitokondriella mRNA och proteiner i lillhjärnan hos MDD-patienter . MDD-patienter med allvarliga somatiska besvär uppvisade låg ATP-produktion i biopsiundersökta muskler . Dessa studier ger konkreta bevis för den kliniska relevansen av ett samband mellan låg ATP-tillgång till följd av mitokondriell dysfunktion och MDD. XYS rapporterades av vår grupp att förbättra depressionsliknande beteenden hos råttor genom att reglera mammalian target of rapamycin (mTOR), vilket tyder på att XYS kan utöva sina antidepressiva effekter genom reglering av energimetabolismen .
Inflammatoriska vägar föreslogs vara involverade i patofysiologin av MDD genom ökade blod- och cerebrospinalvätskekoncentrationer av proinflammatoriska cytokiner samt akutfasproteiner och deras receptorer . Cytokinerna interagerar med mitokondrier för att öka produktionen av reaktiva syrearter (ROS). Ökade uttryck av proinflammatoriska mediatorer, neurotoxiska faktorer och ROS bidrog till utvecklingen av MDD . XYS har använts i stor utsträckning för att behandla inflammatoriska sjukdomar och depressionskomorbiditeter vid hepatit . Nyligen fann vi att XYS signifikant minskade serumnivåerna av tumörnekrosfaktor-α och interleukin-6 hos råttor med depressionsliknande beteenden inducerade av kronisk oförutsägbar mild stress (opublicerade data). MDD var förknippad med neuronal atrofi och neuronal cellförlust, särskilt i hippocampus och hjärnbarken . Minskad hjärnavledd neurotrofisk faktor (BDNF) var starkt förknippad med en ökad risk för MDD . En klinisk metaanalys visade att BDNF-nivåer var förknippade med förändringar i depression . BDNF var nedreglerad i hippocampus i en CRS-inducerad depressionsmodell för råttor . Rapporter från vår grupp och andra visade att XYS ökade BDNF-uttrycket i hippocampus . Dessa resultat tyder på att XYS förbättrar MDD genom att uppreglera BDNF i specifika hjärnregioner.
Epigenetiska förändringar hittades i den frontala cortexen hos självmordsoffer med depression . Antidepressiva medel utövade en del av sina effekter genom att orsaka epigenetiska förändringar . Observerade dysfunktioner i biologiska klockor var relaterade till MDD . Patienter med depression uppvisade ofta förändrade dygnsrytmer, sömnstörningar och variationer i dagligt humör . Graden av cirkadisk feljustering var korrelerad med svårighetsgraden av depressiva symtom . XYS:s verkan på epigenetiska modifieringar och cirkadiska rytmer är betydelsefull, eftersom denna läkemedelsformel är effektiv vid behandling av sömn- och humörstörningar.
Integrerad hypotes för MDD som en enhetlig mekanism för XYS
Hypoteser för MDD inkluderar 5-HT utarmning, neurotrofinbrist, neuroinflammation, mitokondriell dysfunktion, HPA-hyperaktivitet, epigenetisk variation och cirkadisk dysrytmi. Patofysiologin för MDD har dock sällan studerats och de publicerade hypoteserna är långt ifrån ömsesidigt uteslutande.
Teorin om otillräcklig monoaminneurotransmission, där antidepressiva läkemedel ökar tillgången på monoaminer och ger upphov till långsiktiga adaptiva förändringar i den monoaminerga receptorkänsligheten , är otillräcklig för att förklara MDD. Sänkt tryptofan i plasma minskade 5-HT-syntesen och förvärrade MDD-symptomen . N-acetylserotonin, en mellanprodukt vid melatoninbildning från 5-HT, är en specifik agonist för BDNF-receptorer, och 5-HT är ett substrat för melatoninbiosyntesen. Melatoninbrist bidrog till primär och depressionsassocierad sömnlöshet samt störningar i den cirkadiska rytmen .
Neuroinflammation, som kännetecknas av ökad produktion av interferon-γ, interleukin-6 och tumörnekrosfaktor-α samt induktion av indoleamin 2,3-dioxygenas (IDO) i blodet och hjärnan, spelar en roll vid depression . Aktivering av IDO minskar tryptofan i plasma och 5-HT i hjärnan och ökar nivåerna av tryptofankataboliter (TRYCATs), t.ex. kinolin- och picolinsyror. Inflammation ökar CRH- och ACTH-sekretionen. Kortisolnivåerna ökar för att aktivera tryptofan 2,3-dioxygenas i levern, vilket ytterligare minskar tryptofan i plasma och ökar TRYCAT-produktionen. TRYCATs genererar ROS, orsakar mitokondriell dysfunktion och stör energimetabolismen. De aktiverar också NMDA-receptorer på ett kraftfullt sätt och inducerar proinflammatoriska reaktioner och neuronapoptos. Dessa resultat innebär en förskjutning från tryptofan- och 5-HT-utarmning mot de skadliga effekterna av TRYCATs. IDO kopplar samman neuroinflammation och neurotoxicitet hos TRYCATs, som tillsammans främjar utvecklingen av depressiva symtom .
Psykosociala påfrestningar som härrör från livshändelser kan potentiellt inducera kontinuerliga ökningar av stresshormoner, vilket försämrar de negativa återkopplingsmekanismerna och leder till kontinuerlig hyperaktivitet av HPA-axeln. Proinflammatoriska cytokiner är också potentiella aktivatorer av HPA-axeln och ökar därmed utsöndringen av glukokortikoider, som är markörer för glukokortikoidresistens. Glukokortikoider ökar den alternativa vägen för IDO-katalyserat tryptofan och minskar mängden 5-HT som är tillgänglig i synapserna genom att öka uttrycket av genen för serotonintransportör. Långvariga ökningar av glukokortikoider desensibiliserar deras receptorer på immunceller, t.ex. makrofager. Aktivering av makrofager i periferin och hjärnan inträffade och proinflammatoriska cytokiner frigjordes hos MDD-patienter . Psykosociala påfrestningar minskar nivåerna av BDNF och andra neurotrofa/tillväxtfaktorer, samtidigt som glukokortikoidkoncentrationen ökar. Det finns flera interaktionsvägar mellan proinflammatoriska immunfunktioner, hjärnan och neuronala strukturer, hjärnans serotonerga system och HPA-axeln. HPA-axeln är en viktig integrativ komponent som kopplar samman primära biologiska och psykosociala teorier.
Dysfunktion i hippocampus, cerebellum, insula, frontalcortex och temporalcortex kan så småningom bidra till patogenesen för MDD. Den integrerade modellen förutsätter en samprocessor för allmänna ändamål, vars effekter beror på de specifika hjärncentra till vilka enskilda moduler är kopplade . De disparata modulerna och de olika idéerna om MDD understryker de interna relationerna mellan de olika hypoteserna (figur 2).
En förenklad integrativ modell för MDD:s patofysiologi och potentiella måltavlor för XYS. a-g Hänvisar till sju huvudhypoteser för MDD. a 5-HT-depletion, b neurotrofinbrist, c cirkadisk dysrytmi, d neuroinflammation, e mitokondriell dysfunktion, f HPA-hyperacbivitet, g epigenetisk variation, 5-HT 5-hydroxytryptamin, BDNF brain-derived neurotrophic factor, IFN-γ interferon γ, TNF-α tumörnekrosfaktor α, IL-6 interleukin 6, IDO indoleamin 2,3-dioxygenas, TDO tryptofan 2,3-dioxygenas, TRYCATs tryptofankataboliter, NMDA N-metyl-d-asparaginsyra, GR glukokortikoidreceptor, ACTH adrenokortikotropt hormon, CRH kortikotropinfrisättande hormon.