Behandlingen av många melanom börjar nu med immunkontrollpunktshämmare i stället för stor kirurgi. Credit: Anne Weston, Francis Crick Institute
När Jedd Wolchok började arbeta med melanom för 20 år sedan var den genomsnittliga förväntade livslängden för en patient med avancerad sjukdom sex eller sju månader.
Nu är hans väntrum fullt av människor som kommer tillbaka för sitt tredje eller fjärde uppföljningsår, som delar med sig av sina överlevnadsberättelser till nydiagnostiserade, och som ger hopp där det för bara tio år sedan fanns lite.
”Det ger en känsla av den mänskliga påverkan av detta”, säger Wolchok, medicinsk onkolog och chef för Parker Institute for Cancer Immunotherapy vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York, som rankas på femte plats i Nature Index för cancerforskningsresultat.
Transformativ behandling
Bakom denna omvandling av överlevnadssiffrorna för melanom ligger en klass av läkemedel som kallas checkpoint-hämmare, av vilka den första godkändes för nio år sedan. Checkpoint-hämmare är en form av cancerimmunoterapi – behandlingar som stimulerar immunförsvaret mot cancerceller. Checkpoint-hämmare är inte den första formen av cancerimmunoterapi, men de är hittills bland de mest framgångsrika, särskilt när det gäller melanom. De har också ett stort genomslag i lung- och urinvägscancer. ”Melanom är den mest känsliga typen av cancer för checkpoint-hämmare”, säger James Larkin, medicinsk onkolog vid Royal Marsden Hospital i London. Men ingen är säker på varför. Vissa patienter svarar bra på checkpoint-hämmare, men andra svarar inte alls, av skäl som man inte heller har förstått ännu.
Checkpoint-hämmare fungerar genom att förhindra att tumörcellerna kapar, och därmed undviker, det cellulära immunsvaret som borde eliminera dem. De upptäcktes i slutet av 1990-talet när två forskargrupper från USA och Japan upptäckte en rad interaktioner mellan receptorer och proteiner på cellytan som ledde till att immunförsvarets T-celler dog.
T-celler är de celler som normalt skulle leda anfallet mot cancer och andra hot. De har en receptor på sin yta som kallas PD-1 (Programmerad celldödsprotein 1). När denna receptor engageras utlöser den T-cellen att brista – en av de många kontrollpunkter som har utvecklats för att hindra immunsystemet från att överreagera.
Proteinet som engagerar denna receptor är PD-L1 (PD-ligand 1). Det visar sig att många mänskliga cancerformer också producerar PD-L1, den faktor som tumörerna använder för att kapa kontrollpunkten och engagera T-celldödsreceptorn för att stoppa responsen mot dem.
Vetenskapsmännen visade att om man hämmar denna av tumören kapade kontrollpunkt kan man frigöra ett immunsvar mot tumören.
Källa: Det första läkemedlet med kontrollpunktshämmare, ipilimumab, godkändes av den amerikanska läkemedelsmyndigheten i mars 2011 för behandling av melanom som hade spridit sig eller som inte kunde behandlas kirurgiskt. Jämfört med ett vaccin mot melanom, som i sig är ett nytt terapeutiskt tillvägagångssätt som håller på att prövas, förbättrade läkemedlet överlevnaden avsevärt. Även om det bara fungerade hos ungefär en av fem patienter var fördelarna för dessa patienter dramatiska, säger Larkin. ”Vi hade verkligen en känsla då för möjligheterna.”
Ipilimumab följdes av pembrolizumab i september 2014 och nivolumab bara tre månader senare. Alla dessa, och nyare checkpoint-hämmare, används nu i stor utsträckning, även om de är dyra för patienterna, särskilt i länder utan offentliga sjukförsäkringssystem. En intravenös behandling med checkpointhämmare kan kosta 150 000-250 000 US-dollar per år.
De mest spektakulära resultaten hittills med behandling med checkpointhämmare har kommit från försök som kombinerar två olika checkpointhämmare, till exempel ipilimumab och nivolumab. Larkin och Wolchok deltog båda i CheckMate 067-studien, som inleddes i juli 2013 och jämförde enbart ipilimumab med enbart nivolumab och ipilimumab plus nivolumab hos 945 personer med avancerat obehandlat melanom.
”Det var en blindad studie, så man visste inte vilken behandling patienterna fick”, säger Larkin. ”Och det var verkligen slående att vissa patienter som hade symtom eller var ganska sjuka förbättrades väldigt, väldigt snabbt, vilket vi aldrig hade sett tidigare.”
Kombinationen var så framgångsrik att en artikel som publicerades i New England Journal of Medicine i slutet av 2019 visade att 52 % av patienterna levde efter fem år, jämfört med 44 % av patienterna som fick enbart nivolumab och 26 % av patienterna som fick enbart ipilimumab (J. Larkin et al. N. Engl. J. Med. 381, 1535-1546; 2019). Som ofta vid kliniska prövningar testades checkpoint-hämmare först på de svårast drabbade patienterna, de vars cancer inte kunde behandlas med kirurgi eller som hade spridit sig trots befintliga behandlingar. Men med varje ny prövning som visade oöverträffade överlevnadssiffror skulle det uppstå frågor om huruvida dessa läkemedel borde användas tidigare i sjukdomsförloppet, även innan sjukdomen hade spridit sig.
Källa: Det är en av de viktigaste faktorerna för att kunna hantera melanom. ”Vi ser patienter som tidigare skulle ha genomgått stora, komplicerade kirurgiska ingrepp som är förknippade med betydande sjuklighet, som nu börjar med immuncheckpoint-hämmare”, säger han. ”Tanken att immunterapi skulle kunna ersätta kirurgi är för första gången aktuell.”
Det är inte bara goda nyheter. Checkpoint-hämmare kommer med några potentiellt allvarliga biverkningar, många som ett resultat av ett överaktivt immunsvar, vilket är kopplat till inflammation i tarm, lunga, hjärta, hud och andra organ. Och ungefär hälften av patienterna med avancerad sjukdom svarar inte lika spektakulärt, eller inte alls, på checkpoint-hämmare.
Vissa överlever längre än vad de skulle ha gjort utan behandling, eller har en längre period innan sjukdomen fortskrider. CheckMate 067-studien visade dock att 48 % av patienterna hade dött inom fem år, trots behandling med en kombination av checkpoint-hämmare. Det finns en påtaglig frustration över varför ingen kan förklara detta. Det är ett aktivt forskningsområde, och det finns tidiga förslag på vad som kan vara de avgörande faktorerna. En ledtråd är att de personer som tycks få mest nytta av checkpoint-hämmare är de vars immunsystem redan kämpar emot när de påbörjar behandlingen, säger Wolchok.
”Det bästa beviset för detta kommer från patologistudier, som har visat att tumörer som redan har T-celler i sig är de tumörer där man ser svar”, säger han. ”Vad checkpoint-hämmarna gör i allmänhet är att de gör det möjligt för ett redan existerande immunsvar att bli mer effektivt.”
Det finns också bevis för att patienter med cancer som orsakas av ett visst genetiskt tillstånd som kallas för mismatch repair deficiency faktiskt kan svara bättre på checkpoint-hämmare, oavsett vilken typ av cancer de har.
Källa: Globoscan 2018/WHO
Into the unknown
En annan egenskap som tycks vara kopplad till bättre svarsfrekvens är det som kallas tumörens mutationsbörda, det vill säga antalet genetiska mutationer som finns i arvsmassan hos en individs cancer. Precis som exponering för cigarettrök orsakar de mutationer som är vanliga vid lungcancer, orsakar exponering för ultraviolett strålning en uppsättning mutationer som är vanliga kännetecken för hudcancer. Men individer med hudcancer som växer i delar av kroppen som är mindre utsatta för solen kan ha en lägre mutationsbörda, och det verkar göra dem mindre benägna att reagera på checkpoint-hämmare.
”Hypotesen är att cancer som har många mutationer har många proteiner med onormalt utseende, vilket gör att de ser annorlunda ut jämfört med den normala cellen som de kom från”, säger Wolchok. ”Det är något som immunförsvaret vid baslinjen kan undersöka.”
Med tanke på överlevnadssiffrorna bland människor som svarar på checkpoint-hämmare, är det dags att börja tala om ett botemedel mot melanom? Onkologer är försiktiga med det ordet och föredrar att tala om långsiktig överlevnad, vilket i sig är ett nytt begrepp inom melanom.
”Om du inte längre har en sjukdom som för 20 år sedan hade en överlevnad på sex till nio månader, och det visar sig att du är en långsiktig överlevare, hur ser det då ut?”, säger han. frågar Larkin. ”Att bota metastatiska solida tumörer är inget som vi har ställts inför tidigare.”