David M. Euhus, MD
Under många år efter kommersialiseringen av testning av multigenpaneler för ärftlig bröst- och äggstockscancer förblev BRCA1 och BRCA2 de vanligaste identifierade patologiska varianterna. Nyligen genomförda studier har visat att varianter i andra gener än BRCA1 eller BRCA2 nu står för 56 % till 71 % av de patogena varianter som identifierats bland kvinnor som nyligen diagnostiserats med bröstcancer. Majoriteten av dessa varianter förekommer i PALB2, CHEK2 eller ATM. Kliniker som ger råd till patienter med dessa mutationer måste vara beredda att svara på frågor om riskreducerande mastektomi, säkerheten av strålbehandling efter bröstkonservering, risken för andra typer av cancer och om varianten bör beaktas vid beslut om systemiska behandlingar.
Den första uppgiften när man konfronteras med ett positivt gentest är att kvantifiera cancerrisken. I allmänhet kommer den kontralaterala bröstcancerrisken att vara parallell med den bröstcancerrisk som har förknippats med en viss mutation. Det finns inget enskilt riskvärde som kan tilldelas någon gen, men punktskattningar av risken finns i överflöd i litteraturen, vilket gör dem till en rimlig utgångspunkt för att tänka på risk.
Punktskattningar av livstidsrisk för bröstcancer för en 40-årig opåverkad kvinna är cirka 40 % för PALB2, 35 % för ATM och 22 % för CHEK2 (tabell). Penetransparensen varierar dock kraftigt beroende på varianttyp och familjehistoria. Ramförskjutande nonsensvarianter (vanligen insättning eller borttagning av något antal nukleotider som inte är en multipel av 3, vilket ofta resulterar i en tidig stoppkodon) är i allmänhet förknippade med större risk än missense-mutationer (nukleotisubstitutioner som kan ändra aminosyresekvensen eller inte).
För PALB2 varierar bröstcancerrisken mellan 20 % och 90 %. PALB2 erkänns alltmer som en högriskgen i likhet med BRCA2. För ATM finns det bevis för att endast varianter som kan orsaka ataxia-telangiektasi i homozygot tillstånd, mestadels nonsensmutationer, ökar risken för bröstcancer i heterozygot tillstånd. Uppskattningar av bröstcancerrisken för ATM varierar från 18 % till 60 %, beroende på varianttyp. CHEK2 verkar vara en gen med måttlig risk, med bröstcancerrisker på mellan 15 % och 44 %, beroende på den specifika varianten och familjehistorien. Risken kan överstiga 40 % för kvinnor som har en familjehistoria av bröstcancer hos släktingar av första och andra graden. Kvinnor med nonsensmutationer i PALB2, ATM eller CHEK2 och en stark familjehistoria har kontralaterala risknivåer för bröstcancer som motiverar en diskussion om bilateral mastektomi. Nästan alla kvinnor med en PALB2-, ATM- eller CHEK2-mutation kommer att nå en risknivå som motiverar en diskussion om magnetisk resonanstomografi (MRI) av bröstet. Ett undantag är den vanliga CHEK2-varianten, som sällan kommer att generera en livstidsrisk för bröstcancer som är större än 20 %.
PALB2-, CHEK2- och ATM-associerad bröstcancer är vanligen östrogenreceptorpositiv och mottaglig för samma utbud av kirurgiska alternativ som sporadisk bröstcancer. Patienter med ataxia-telangiektasi, som orsakas av 2 variantkopior av ATM-genen, är överkänsliga för strålning, och det har funnits en oro för att patienter med bröstcancer med 1 variantkopia också kan vara det. En studie visade att ATM-heterozygoter som behandlades med bröstkonservering och strålning av hela bröstet hade en liten ökning av risken för kontralateral bröstcancer (oddskvot, 2,8) jämfört med kvinnor som inte fick strålning. Man trodde att denna effekt berodde på strålningens sidospridning. Andra har tittat på akut och fördröjd strålningstoxicitet i förhållande till heterozygota ATM-varianter. Dessa studier har inte varit övertygande. För närvarande varnar riktlinjerna inte för användning av bröstkonservering och strålbehandling hos ATM-heterozygoter.
KONSEKVENSER AV PATHOGENISKA VARIANTER AV PALB2, CHEK2 ELLER ATM10
aPopulär punktuppskattning för livstidsrisk (observerat intervall).
bMest konsekvent observerad
GENER SOM ÄR AKTIVA I BRCA-ASSOCIATED DNA REPAIR PATHWAY10
Förutom bröstcancer finns det vissa bevis för att PALB2, CHEK2 och ATM kan öka risken för andra cancerformer. Mest anmärkningsvärda för PALB2 är bukspottkörtelcancer och bröstcancer hos män. För CHEK2 är det kolorektal- och njurcancer. För ATM är det äggstocks-, njur-, bukspottkörtel- och lungcancer Det är viktigt att inse att det finns en skillnad mellan en statistiskt signifikant ökad risk och en kliniskt signifikant ökad risk. Vissa har förespråkat extra screeningtester om livstidsrisken för en cancer överstiger 5 %. Detta är inte tillrådligt. Framgångsrik cancerscreening kräver ett test med känslighet och specificitet som är anpassat till förekomsten av dolda sjukdomar i den screenade populationen för att undvika ett överskott av falskt positiva resultat. Dessutom måste det bevisas att någon väl tolererad åtgärd kommer att avbryta utvecklingen av den aktuella sjukdomen om den upptäcks tidigt. Varje medicinskt test utsätter patienten för en viss risk för skada. Screening kan endast rekommenderas när det är uppenbart att fördelarna överväger skadorna. Detta kräver kunskap om sannolikheten för nytta (t.ex. minskad dödlighet) som vägs mot frekvensen och svårighetsgraden av skadorna.
Pathway Suggests Therapeutic Implications
Till exempel är mammografi förknippat med en hög frekvens av skador av låg intensitet (t.ex. återkallelser, biopsier och överdiagnostisering), men det har på ett övertygande sätt visats att det minskar dödligheten i bröstcancer för kvinnor över 50 år. Omvänt kan screening av pankreas-MRI eller screening av endoskopiskt ultraljud förknippas med skador av hög intensitet i form av pankreasbiopsier eller onödiga pankreasoduodenektomier. Om screening genomförs i en population med otillräcklig sjukdomsincidens eller om efterföljande interventioner inte på ett tillförlitligt sätt avbryter sjukdomsutvecklingen, kommer skadorna att vara mycket större än fördelarna. Fler tester är inte nödvändigtvis bättre. Ingen särskild cancerscreening, bortsett från bröst-MRI, kan rekommenderas för bärare av PALB2-, CHEK2- eller ATM-varianter. PALB2, CHEK2 och ATM är alla en del av den DNA-reparationsväg som iscensätts av BRCA1 (figur). Det har länge varit känt att BRCA1- och BRCA2-associerade bröstcancerformer har brister i reparationen av DNA-dubbelsträngsbrott, vilket gör dem känsligare för platinabaserad kemoterapi och PARP-hämning. För närvarande pågår flera kliniska prövningar som utnyttjar dessa brister i DNA-reparation. Baserat på framgång med BRCA1- och BRCA2-bärare utvärderar några av dessa försök även PALB2-, CHEK2- och ATM-mutationsbärare.
Tumörer med DNA-reparationsbrister som liknar de brister som känns igen i BRCA1- eller BRCA2-associerade tumörer sägs uttrycka ”BRCAness”, och detta tros vara prediktivt för svar på platina-läkemedel och PARP-hämmare. Det har nyligen konstaterats att BRCA1- och BRCA2-associerade bröstcancerformer har ett distinkt mönster av bas-substitutionsmutationer, som kallas ”Signature 3”. PALB2-associerad bröstcancer är Signature 3-positiv, medan CHEK2- och ATM-associerad bröstcancer inte är det. Detta gör det troligt att en PALB2-mutation, men inte en CHECK2- eller ATM-mutation, kommer att förutsäga särskild känslighet för platinabaserad kemoterapi.
PARP-hämmare stör reparationen av DNA-singelsträngsbrott. Två nya klasser av läkemedel som också riktar sig mot reparation av enkelsträngsbrott är ATR-checkpointkinas 1-hämmare och CHK1-hämmare. Det är ännu inte känt om ATM- eller CHEK2-mutationer kommer att förutsäga känsligheten för dessa medel.
- van Os NJ, Roeleveld N, Weemaes CM, et al. Health risks for ataxia-telangiectasia mutated heterozygotes: a systematic review, meta-analysis and evidence-based guideline. Clin Genet. 2016;90(2):105-117. doi: 10.1111/cge.12710.
- Easton DF, Pharoah PD, Antoniou AC, et al. Gene-panel sequencing and the pre- diction of breast-cancer risk. N Engl J Med. 2015;372(23):2243-2257. doi: 10.1056/ NEJMsr1501341.
- Choi M, Kipps T, Kurzrock, R. ATM-mutationer i cancer: terapeutiska konsekvenser. Mol Cancer Thera. 2016;15(6): 1781-1791. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0945.
- Southe MC, Goldgar DE, Winqvist R, et al. PALB2, CHEK2 and ATM rare variants and cancer risk: data from COGS. J Med Genet. 2016;53(12): 800-811. doi: 10.1136/ jmedgenet-2016-103839.
- Antoniou AC, Casadei S, Heikkinen T, et al. Bröstcancerrisk i familjer med mutationer i PALB2. N Engl J Med. 2014;371(6): 497-506. doi: 10.1056/NEJ- Moa1400382.
- Polak P, Kim J, Braunstein LZ, et al. A mutational signature reveals alterations underlying deficient homologous recombination repair in breast cancer. Nat Genet. 2017;49(10): 1476-1486. doi: 10.1038/ng.3934.