Abstract
El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo la segunda causa de muerte relacionada con el cáncer en Estados Unidos. Aunque se ha observado un descenso en la población de mayor edad, la aparición de CCR en la población de adolescentes y adultos jóvenes (AYA) ha aumentado en las últimas dos décadas. Se ha demostrado que las características histopatológicas y el comportamiento clínico del CCR en pacientes AYA son distintos a los del CCR en adultos mayores. Los subtipos más raros de CCR, como el adenocarcinoma mucinoso y el carcinoma de células en anillo de sello, se asocian a un peor pronóstico en comparación con los subtipos más comunes. En este trabajo se presenta el caso de un hombre de 20 años al que se le diagnosticó un adenocarcinoma de células en anillo de sello en estadio IVB (T4 N2 M1, con carcinomatosis peritoneal). La escasez de información sobre estos subtipos más raros merece un mayor estudio e investigación.
1. Introducción
El cáncer colorrectal es el tercer cáncer más frecuente en todo el mundo y la segunda causa de muerte relacionada con el cáncer en los Estados Unidos. La incidencia de CCR en la población de adolescentes y adultos jóvenes (AYA) ha aumentado en las últimas dos décadas y recientemente se ha destacado como un problema común en varios países . Se ha demostrado que las características histopatológicas y el comportamiento clínico de los pacientes con CCR en adolescentes y adultos jóvenes son distintos a los del CCR en adultos mayores. Chang et al. informaron de una gran serie de estudios de AYA hasta la fecha que el CCR de inicio temprano (<40 años) había presentado con más frecuencia o desarrollado metástasis (45% frente al 25%, ) y predominantemente colon sigmoide y recto () . Además, los CCR de inicio temprano eran mucho más propensos a mostrar factores histológicos adversos, incluida la frecuencia de diferenciación de células en anillo de sello (13% frente al 1%), invasión perineural (29% frente al 11%, ) e invasión venosa (22 frente al 6%) en comparación con los pacientes > 40 años. Más recientemente, los pacientes con CCR en la Base de Datos Nacional de Cáncer de 1998 a 2011 se agruparon en pacientes pediátricos (</=21 años), adultos de inicio temprano (22-50) y adultos mayores (>50) . En esta cohorte, la histología pediátrica era más probable que fuera de anillo de sello, mucinosa y poco diferenciada. El tratamiento inicial solía ser la cirugía, pero los pacientes </=50 tenían más probabilidades de recibir radioterapia (Ped: 15,1%, EA: 18,6%, y OA: 9,2%) y quimioterapia (Ped: 42,0%, EA: 38,2%, y OA: 22,7%). Los niños y los adultos mayores mostraron una menor supervivencia global a los 5 años en comparación con los adultos de inicio temprano. Ajustando por covariables, la edad </=21 fue un predictor significativo de mortalidad para los cánceres de colon y recto (HR de colon: 1,22, HR de recto: 1,69).
La alteración molecular del CCR de inicio temprano no ha sido bien estudiada. Los datos informan principalmente del estado MSI, que en los casos de inicio temprano tiene una mayor tasa de MSI-H . Los datos sobre la mutación de otros genes son escasos, algunos informan de la menor tasa de mutación KRAS y BRAF entre este grupo . Existe controversia sobre las diferencias de supervivencia entre los grupos de edad más jóvenes y los de más edad; una amplia revisión informó de tasas de supervivencia global a los 10 años del 38,6% y el 56,9% para los pacientes de AYA y OA . Toda la literatura señala el retraso en el diagnóstico como la razón de un peor resultado clínico en los pacientes más jóvenes.
Aquí reportamos un caso de un hombre de 20 años que fue diagnosticado con adenocarcinoma de células en anillo de sello en estadio IVB del colon (T4 N2 M1, con carcinomatosis peritoneal). Revisamos la literatura sobre este subtipo y proporcionamos orientación para futuros esfuerzos de investigación.
2. Informe del caso
Un hombre blanco de 20 años de edad con antecedentes médicos de asma y trastorno por déficit de atención hiperactiva se presentó con dolor abdominal de nueva aparición en el cuadrante inferior derecho con náuseas y vómitos asociados en septiembre de 2012. No tenía antecedentes familiares significativos de enfermedad. Se sometió a una colonoscopia, que mostró una masa circunferencial de aspecto maligno en la flexión hepática. El endoscopio no pudo atravesar la masa. La biopsia reveló un adenocarcinoma de células en anillo de sello poco diferenciado. Una tomografía computarizada (TC) del abdomen y la pelvis mostró un área irregular de engrosamiento de la pared intestinal en la flexión hepática con adenopatía asociada, sin evidencia de enfermedad metastásica a distancia. El nivel de antígeno carcinoembrionario de la paciente estaba dentro del rango normal.
La paciente fue sometida posteriormente a una laparotomía exploratoria. Los hallazgos intraoperatorios revelaron una isla de nódulos peritoneales adheridos al epiplón y que tachonaban el peritoneo a lo largo del canal pericólico derecho. Por lo tanto, se realizó una hemicolectomía derecha ampliada con omentectomía total y peritonectomía parcial, y el análisis patológico de las muestras quirúrgicas confirmó el diagnóstico de adenocarcinoma de células en anillo de sello mal diferenciado en la flexura hepática con penetración en la superficie serosa (Figura 1). Siete de los 44 ganglios linfáticos regionales estaban afectados y una muestra de peritonectomía confirmó la carcinomatosis. También se detectaron cinco pólipos hamartomatosos en el colon ascendente. Por lo tanto, el paciente fue diagnosticado de cáncer de colon en estadio IVB (T4 N2 M1, con carcinomatosis peritoneal).
Un análisis basado en la secuenciación de próxima generación de 46 genes mostró mutaciones en los genes TP53 y SMAD4, pero los genes STK11, PTEN, KRAS, NRAS y BRAF eran de tipo salvaje. Se detectaron mutaciones en el codón 361, exón 9 del gen SMAD4, y en el codón 273, exón 8 del gen TP53. Debido a los pólipos hamartomatosos y a la temprana edad de aparición, se realizó la secuenciación de la línea germinal de BMPR1 y SMAD4, pero no se demostró ninguna mutación. Las pruebas de inestabilidad de microsatélites mediante reacción en cadena de la polimerasa e inmunohistoquímica demostraron la estabilidad de los microsatélites.
Dada la carcinomatosis, a pesar de la falta de enfermedad evaluable radiográficamente, la paciente fue tratada con el régimen FOLFOX (ácido folínico, fluorouracilo, oxaliplatino) y bevacizumab. Una nueva evaluación con TAC de tórax y abdomen tras 11 ciclos de tratamiento mostró una progresión de las metástasis peritoneales. El tratamiento se cambió entonces al régimen FOLFIRI (ácido folínico, fluorouracilo, irinotecán) más cetuximab. Los estudios de reestadificación después de 6 ciclos mostraron una enfermedad progresiva en el peritoneo. El tratamiento se cambió a regorafenib. Aproximadamente 6 semanas después, en diciembre de 2013, la paciente desarrolló una obstrucción intestinal a pesar del tratamiento. Se pensó que la obstrucción estaba localizada y se planificó una resección paliativa de una parte del intestino delgado. Sin embargo, la evidencia de progresión de la enfermedad en la TC de reestadificación descartó las opciones quirúrgicas. El estado de rendimiento del paciente disminuyó después, y fue trasladado a cuidados de apoyo. El paciente recibió hidromorfona PCA y fue dado de alta para cuidados paliativos.
3. Discusión
El adenocarcinoma clásico es el subtipo histológico más común de CCR, mientras que el subtipo mucinoso representa el 10-20% y el subtipo de células en anillo de sello el 0,9-4% de los casos de CCR . Sin embargo, la diferenciación mucinosa puede encontrarse en el 6,5-30,6% y la histología de anillo de sello puede encontrarse en el 3-33% en pacientes de inicio joven . Aunque sólo el 10% de las personas diagnosticadas de CCR son menores de 50 años, la incidencia en este grupo de edad ha aumentado. Entre 1992 y 2005, la incidencia de CCR en hombres y mujeres jóvenes de 20 a 49 años aumentó a tasas anuales del 1,5% y el 1,6%, respectivamente . Se ha demostrado que las características histopatológicas y el comportamiento clínico de los pacientes con CCR en edad avanzada son distintos a los del CCR en adultos mayores, ya que los pacientes con CCR en edad avanzada presentan mayores tasas de síndromes hereditarios de CCR y de enfermedad inflamatoria intestinal y una menor tasa de pólipos. Además, es más probable que presenten enfermedad en estadio III o IV, invasión angiolinfática, invasión perineural, adenocarcinoma de células en anillo de sello y localización de tumores distales. La mayoría de ellos incluían el CCR hereditario, lo que podría confundir el resultado real y llevar a resultados conflictivos. Un gran análisis basado en la población con datos del SEER informó de una tasa de supervivencia equivalente o mejor en comparación con los pacientes de mayor edad; sin embargo, algunos informaron de que no había significación en cuanto a la SG o la supervivencia sin recidiva en los dos grupos, mientras que otros demostraron que los resultados eran malos en el grupo de inicio temprano. Más recientemente, Fu et al. informaron de que la SG a 10 años era menor en los pacientes con CCR menores de 35 años en comparación con los mayores de 35 años (38,6% frente a 56,9%, ) en un análisis univariante . Sin embargo, este efecto no fue estadísticamente significativo en el análisis multivariante después de corregir por el estadio del tumor ().
Un estudio de pacientes con CCR de los datos de los Registros SEER 9 mostró que la incidencia de la histología de células en anillo de sello era del 3,2% en pacientes <40 años de edad y del 1,4% en pacientes de entre 40 y 50 años . Este subtipo histológico se distingue del adenocarcinoma típico por la cantidad excesiva de mucina dentro del tumor. En ocasiones, la mucina se acumula intracelularmente en estos tumores y desplaza el núcleo, lo que da lugar al aspecto de anillo de sello de las células. El carcinoma de células en anillo de sello se define por la presencia de esta característica morfológica distintiva en más del 50% del tumor. El carcinoma de células en anillo de sello (SRCC) se ha asociado a una edad joven, a un estadio avanzado del tumor en el momento de la presentación, a metástasis en ganglios linfáticos distantes y a patrones moleculares distintos, como una alta tasa de inestabilidad de microsatélites y de mutaciones del gen BRAF y una baja tasa de mutaciones del gen KRAS. Chew et al. y Börger et al. demostraron que el CCR se asociaba a estadios T más elevados, a una invasión ganglionar más frecuente y a un pronóstico significativamente peor que los adenocarcinomas y los carcinomas mucinosos . Un mayor grado de inestabilidad de microsatélites se asocia con un mejor resultado. Nuestro paciente demostró estabilidad de microsatélites; por lo tanto, la presentación en estadio IV no fue sorprendente.
La superficie peritoneal es un sitio común de metástasis para el CCR, que ocurre en el 13% de los pacientes. Las metástasis peritoneales sincrónicas del CCR son más comunes entre los pacientes jóvenes y aquellos con estadio T avanzado, adenocarcinoma mucinoso, tumores del lado derecho y tumores poco diferenciados . El CCR hace metástasis con mayor frecuencia en el peritoneo (38,7%) y sólo en raras ocasiones en el hígado o el pulmón (2,9%), lo que es contrario a la tendencia observada en las metástasis de los adenocarcinomas típicos . La propensión del SRCC a la siembra peritoneal se ha explicado por la excesiva producción de moco a presión, que permite a las células tumorales atravesar la pared intestinal para entrar en la cavidad peritoneal . Además, el SRCC muestra una expresión significativamente reducida de la molécula de adhesión celular E-cadherina, que forma complejos E-cadherina-catenina que mantienen la polaridad de las células epiteliales. La pérdida de E-cadherina conduce a la desdiferenciación epitelial y a la adquisición de un fenotipo móvil o infiltrativo . Otros lugares de metástasis que son más comunes en el SRCC que en el adenocarcinoma son el corazón, el hueso, el páncreas y la piel . La menor tasa de metástasis hepáticas/pulmonares en el CCR es probablemente responsable de la tasa de éxito mucho menor de la resección curativa en los pacientes con CCR . La quimioterapia en los pacientes con metástasis peritoneales puede no producir los mismos resultados que en los pacientes con metástasis hematógenas, lo que conduce a malos resultados en los pacientes con enfermedad avanzada, que tienen una mediana de supervivencia de unos 6 meses . En todos los casos de CCR con diseminación peritoneal se ha registrado una rápida progresión de la enfermedad a pesar de la quimioterapia sistémica e intraperitoneal . Una revisión reciente concluyó que, debido a su agresividad, la presencia de una histología en anillo de sello puede ser una contraindicación relativa para la cirugía citorreductora con quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (CRS + HIPEC). Esto indica en la actualidad un callejón sin salida terapéutico para los pacientes con carcinomatosis peritoneal y un área importante para la investigación futura.
La información es escasa sobre el carcinoma de células en anillo de sello, y se han discutido menos de 20 casos en la literatura, como se muestra en la Tabla 1.
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| N/A: no aplicable. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
En nuestra paciente, dado el inicio temprano de la enfermedad, se consideró un síndrome genético predisponente. La estabilidad de los microsatélites del tumor redujo significativamente la probabilidad del síndrome de Lynch, que es la causa más común de CCR hereditario. Dado que se identificaron múltiples pólipos hamartomatosos en nuestra paciente, se consideraron las enfermedades hereditarias de pólipos hamartomatosos, que incluyen el síndrome de poliposis juvenil, el síndrome de Peutz-Jeghers y la enfermedad de Cowden. Los genes STK11 y PTEN eran de tipo salvaje, y ninguna característica clínica sugería el síndrome de Peutz-Jeghers o la enfermedad de Cowden. Aunque el gen SMAD4 estaba mutado en el tumor, no lo estaba en la muestra de sangre, y tampoco se encontraron mutaciones del gen BMPR1. Ambas mutaciones genéticas pueden identificarse en el 20% de los pacientes con poliposis juvenil familiar de herencia autosómica; por lo tanto, es poco probable que este paciente tenga el síndrome de poliposis juvenil. Además, el paciente no tenía pólipos juveniles en ninguna otra parte del tracto gastrointestinal ni antecedentes familiares de síndrome de poliposis juvenil. Sin embargo, no podemos excluir por completo la posibilidad de estas enfermedades.
4. Conclusión
Hemos descrito un caso raro y agresivo de adenocarcinoma de células de anillo de sello de inicio temprano con metástasis peritoneal. Debido a la relativa rareza del subtipo histológico de células de anillo de sello, las características moleculares y celulares apenas están comenzando a acumularse dentro de nuestro conocimiento existente. Este estudio de caso pone de relieve la necesidad de un estudio adicional del panorama biológico y molecular de esta enfermedad.
Intereses en conflicto
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses en relación con la publicación de este artículo.