TEXTO
Se utiliza un signo de número (#) con esta entrada porque este síndrome representa un fenotipo que puede ser producido por una mutación en más de un gen mitocondrial, por ejemplo, MTTK (590060), MTTL1 (590050), MTTH (590040), MTTS1 (590080), MTTS2 (590085), MTTF (590070). Las características del síndrome MERRF también se han asociado con una mutación en el gen MTND5 (516005).
Características clínicas
Fukuhara et al. (1980) proporcionaron un informe temprano de epilepsia mioclónica asociada con fibras rojas rasgadas (MERRF). Para conocer las características clínicas detalladas, véase GENÉTICA MOLECULAR
Herencia
Rosing et al. (1985) describieron una extensa familia en la que muchos miembros mostraban esta combinación de anomalías que recibe la denominación acrónica de síndrome MERRF. Se pudo excluir la herencia autosómica dominante, autosómica recesiva y ligada al cromosoma X. La variabilidad de la expresión y las características variables de la herencia eran compatibles con una mutación en el ADN mitocondrial. El espectro clínico se consideró compatible con el modelo de proporcionalidad de ADNmt mutante y salvaje. Los niveles séricos de piruvato o piruvato y lactato estaban elevados.
Aunque el defecto genético se transmite a través del linaje materno, el fenotipo clínico varía mucho dentro de un pedigrí, lo que es compatible con una población heteroplásmica de ADNmt, algunos de los cuales son de tipo salvaje y otros mutantes. En el músculo esquelético, el defecto bioquímico suele ser segmentario (Matsuoka et al., 1991), lo que sugiere una distribución no aleatoria de ADNmt mutante y salvaje dentro de una célula muscular.
Genética molecular
Una mutación específica en el ADN mitocondrial fue demostrada por primera vez por Shoffner et al. (1990) (MTTK, 590060.0001). La mutación de A a G en el nucleótido 8344 es responsable del 80 al 90% de los casos de MERRF (Shoffner y Wallace, 1992). Bioquímicamente, la mutación produce múltiples deficiencias en los complejos enzimáticos de la cadena respiratoria, que implican sobre todo a la NADH-CoQ reductasa (complejo I) en la citocromo c oxidasa (COX) (complejo IV), lo que concuerda con un defecto en la traducción de todos los genes codificados por el ADNmt (Wallace et al., 1988; Bindoff et al., 1991). Chomyn et al. (1991) demostraron que la transferencia de ADNmt portador de la mutación a líneas celulares humanas que carecían de su propio ADN mitocondrial daba lugar a un grave defecto en la traducción mitocondrial en las células receptoras, independientemente del fondo nuclear, lo que implica que la propia mutación del ARNt es suficiente para causar la enfermedad.
Holme et al. (1993) informaron de una mujer con múltiples lipomas simétricos (MSL; véase 151800) en la zona del cuello y los hombros asociados a una mutación heteroplásmica c.8344A-G en el gen MTTK (590060.0001). Su hijo, que también era portador de la mutación, tenía el síndrome de MERRF; la madre no tenía signos del síndrome de MERRF. La fracción de ADNmt mutante en la mujer variaba entre el 62% y el 80% en cultivos de fibroblastos de piel, linfocitos, tejido adiposo normal y músculo, mientras que la fracción de ADNmt mutante en los lipomas oscilaba entre el 90 y el 94%. El examen ultraestructural de los lipomas reveló numerosas mitocondrias e inclusiones electrónicamente densas en algunos adipocitos. Holme et al. (1993) concluyeron que la mutación puede perturbar directa o indirectamente el proceso de maduración de los adipocitos, aumentando el riesgo de formación de lipomas.
En varios miembros afectados de un linaje sardo de 3 generaciones con un síndrome de herencia materna caracterizado por rasgos tanto de MERRF como de MELAS (540000), Zeviani et al. (1993) identificaron una mutación en el gen MTTK (590060.0002). La cantidad relativa de ADNmt mutante en el músculo se correlacionaba con la gravedad de la presentación clínica. Las características clínicas incluían epilepsia mioclónica, sordera neural, ataxia y episodios similares a un accidente cerebrovascular.
En una madre e hija con síndrome de solapamiento MERFF/MELAS, Nakamura et al. (1995) identificaron una mutación heteroplásmica en el gen MTTS1 (590080.0001). El probando de su estudio era una mujer de 26 años con retraso mental que había tenido ataques epilépticos desde los 15 años. A la edad de 20 años, se desarrollaron síntomas claros del síndrome MERRF, que incluían ataques mioclónicos, convulsiones tónico-clónicas generalizadas y alteraciones auditivas paroxísticas. También mostró deterioro mental, debilidad por atrofia muscular y ataxia troncal. Los niveles de lactato tanto en sangre como en líquido cefalorraquídeo estaban elevados. El TAC cerebral mostraba atrofia cerebral y calcificación bilateral de los ganglios basales. Las biopsias musculares mostraban muchas fibras rojas rasgadas y mitocondrias anormales con crestas concéntricas. La madre era una mujer de 55 años que tenía sacudidas mioclónicas de los brazos y convulsiones generalizadas desde los 37 años. A la edad de 47 años, tenía una demencia moderada. La debilidad muscular y la ataxia no eran evidentes. El TAC cerebral reveló calcificación de los ganglios basales y atrofia del lóbulo occipital bilateral. A la edad de 55 años, desarrolló ceguera tras un episodio de convulsión generalizada, y a partir de entonces quedó postrada en cama y con demencia severa; el fenotipo sugería episodios similares a un accidente cerebrovascular consistentes con el síndrome MELAS.
Melone et al. (2004) informaron de un hombre de 20 años que experimentó cefalea migrañosa repentina y vómitos, seguidos de hemiparesia izquierda y hemianopía lateral homónima. También se produjeron convulsiones. El cuadro clínico era consistente con el síndrome MELAS. A la edad de 25 años, desarrolló mioclonía y ataxia, lo que sugiere una progresión hacia el síndrome MERRF. Su madre había mostrado episodios similares a los de un accidente cerebrovascular y había fallecido a la edad de 36 años. La biopsia muscular del probando mostró una proliferación mitocondrial anormal y fibras COX-negativas. El análisis genético identificó una mutación heteroplásmica en el gen MTTH (590040.0003).
Mancuso et al. (2004) informaron de una mujer italiana con síndrome MERRF que experimentó ataques de pánico a los 11 años. A los 20 años, desarrolló migraña y mioclonía progresiva de las extremidades. En la treintena, tuvo intolerancia al ejercicio, pérdida de equilibrio y problemas de memoria, y más tarde desarrolló una pérdida de audición neurosensorial bilateral y déficits cognitivos leves. Otras características eran la baja estatura, el pie cavo, la ataxia y la oftalmoparesia leve. La biopsia del músculo esquelético mostró múltiples fibras COX-negativas y fibras rojas rasgadas. El análisis genético identificó una mutación heteroplásmica en el gen MTTF (590070.0002).
Blakely et al. (2009) informaron de una mujer que desarrolló sacudidas mioclónicas y convulsiones generalizadas a la edad de 27 años, pérdida auditiva neurosensorial bilateral aguda a la edad de 37 años, se sometió a una cirugía bilateral de cataratas a la edad de 39 años, y mostró una pérdida progresiva del equilibrio y debilidad en los brazos a la edad de 47 años. La exploración física a los 49 años mostró algunos cambios pigmentarios en la retina, disartria, debilidad muscular proximal y ataxia cerebelosa. La biopsia del músculo esquelético mostró una deficiencia de COX y fibras rojas rasgadas, consistentes con una acumulación mitocondrial. El análisis genético identificó una mutación heteroplásmica en el gen MTTP (590075.0003). La mutación se segregó con la actividad de la citocromo c oxidasa en fibras musculares individuales.