Abstract
Aerococcus urinae on uusi tulokas kliinisessä ja mikrobiologisessa käytännössä aiheuttaen virtsatieinfektioita, bakteremiaa/septikemiaa ja/tai endokardiittia. Tässä tutkimuksessa arvioidaan ensimmäistä kertaa edustavan antibioottipaneelin aktiivisuutta suurta määrää A. urinae -isolaatteja vastaan. Agar-laimennuksella määritettiin 56 A. urinae -isolaatin in vitro -herkkyys (MIC) 14 antibiootille. Yleisesti ottaen A. urinae -isolaattien välinen vaihtelu oli vähäistä, ja niiden MIC-arvot penisilliinille, amoksisilliinille, piperasilliinille, kefepiimille, vankomysiinille ja rifampisiinille olivat alhaiset. Korkean tason aminoglykosidiresistenssiä ei havaittu yhdessäkään isolaatissa. Kinolonien, erytromysiinin ja tetrasykliinin teho oli kohtalainen tai hyvä. Kahdesta endokardiittipotilaasta peräisin olevia isolaatteja tutkittiin penisilliinin, gentamysiinin ja vankomysiinin aikatappokäyrillä. Penisilliini ja vankomysiini yksinään osoittivat hidasta tai ei lainkaan bakterisidistä aktiivisuutta näitä kahta kantaa vastaan. Kun joko penisilliini tai vankomysiini yhdistettiin gentamysiiniin, molemmille kannoille saatiin molemmilla yhdistelmillä nopea bakterisidinen aktiivisuus. A. urinae -bakteerin hoitovaihtoehtoihin näyttävät kuuluvan penisilliinit lievemmissä tapauksissa. Vaikeissa tapauksissa, eli endokardiitissa, aikatappotutkimukset viittaavat siihen, että yhdistelmällä gentamisiinin kanssa on suotuisa vaikutus. Penisilliiniallergiselle potilaalle vankomysiini yhdessä gentamysiinin kanssa on ilmeisin vaihtoehto.
Esittely
Viime vuosikymmenen aikana on kiinnitetty paljon huomiota erilaisten katalaasinegatiivisten, grampositiivisten kokkien kliiniseen merkitykseen.1 Näistä Aerococcus urinae on uusi tulokas kliinisessä ja mikrobiologisessa käytännössä, ja se raportoitiin ensimmäisen kerran vuonna 19892 ja nimettiin vuonna 1992.3A. urinae-isolaatit tunnistettiin alun perin niiden solumorfologian (Stafylokokin kaltainen Gramin värjäyksessä) ja kasvuominaisuuksien (muistuttavat α-hemolyyttisiä streptokokkeja veriagarilla), negatiivisen katalaasireaktion ja hyvin pysyvän antibioottikuvauksen perusteella, joka osoitti herkkyyttä penisilliinille ja resistenssiä sulfonamideille ja aminoglykosideille2 .-4 Kahdessa raportissa A. urinae -kantoja on eristetty 0,4-0,8 prosentista tutkituista virtsanäytteistä2,5. Useimmat potilaat, joilta A. urinae on eristetty, olivat iäkkäitä, joilla oli altistavia olosuhteita ja virtsatieinfektion merkkejä.2,4,5 Virtsatieinfektioita aiheuttavia kantoja on tunnistettu Tanskassa, Ruotsissa, Alankomaissa, Ranskassa, USA:ssa, Kanadassa ja Etelä-Amerikan maissa.6 A. urinae -bakteerikanta on eristetty myös verestä potilailta, jotka ovat sairastaneet urogeenista bakteremiaa/septikemiaa, johon on liittynyt tai johon ei ole liittynyt sydänlihastulehdusta.7-11 Tanskassa vuosina 1987-1995 tehdyssä valtakunnallisessa tutkimuksessa todettiin 26 potilasta, joilla oli verestä eristetty A. urinae,6 mikä vastaa 0,5 potilasta/vuosi/miljoona asukasta ja 0,8 %:a infektioperäisistä endokardiittijaksoista.8 Bakteremian/sepsiksen aiheuttamat jaksot vastasivat hyvin hoitoon, jossa käytettiin β-laktaameja yksinään tai yhdistelmänä jonkun aminoglykko-valmisteen kanssa, paitsi jos bakteremian komplisoitumisena ei ilmennyt endokardiittia, jolloin viisi potilasta kuudesta kuoli. Yhdellä potilaalla A. urinae -bakteeria voitiin ruumiinavauksessa kasvattaa läpistä huolimatta ilmeisesti asianmukaisesta antibioottihoidosta. Siksi A. urinae -bakteerin aiheuttaman endokardiitin optimaalinen hoito on määriteltävä.
A. urinae -isolaattien testaaminen pöytä- ja levydiffuusiomenetelmillä on osoittanut herkkyyttä monille mikrobilääkkeille, mukaan lukien sekä β-laktaamiantibiootit että muut kuin β-laktaamiantibiootit.5,6,12 Koska A. urinae -isolaatit on yhdistetty ensisijaisesti virtsatieinfektioihin, on huomionarvoista, että kantojen on todettu olevan vastustuskykyisiä sulfonamideille ja muille virtsatieinfektioiden hoidossa käytetyille mikrobilääkkeille, mukaan luettuina ko-trimoksatsoli, trimetopriimi, nalidiksiinihappo ja polymysiinit2,5,6,12. Kahden endokardiittipotilaista saadun A. urinae -isolaatin herkkyyttä on hiljattain tutkittu seitsemän antibiootin MIC-arvojen avulla, ja penisilliinille yhdessä gentamysiinin tai netilmisiinin kanssa tehdyille penisilliini- ja netilmisiiniyhdistelmille on tehty time-kill-käyrät.11 Tässä tutkimuksessa luonnehditaan 56:n eri maantieteellisestä alkuperästä peräisin olevan A. urinae -isolaatin herkkyysmallia tarkemmin. Määritettiin 14 antibiootin MIC-arvot, ja kahdelle isolaatille tehtiin aika-tappokäyräkokeita penisilliinillä, gentamisiinilla ja vankomysiinillä yksinään tai yhdistelmänä, jotta saataisiin lisätietoa A. urinaen aiheuttamien vakavien infektioiden optimaalisista hoito-ohjelmista.
Materiaalit ja menetelmät
Kannat
Viisikymmentäkuusi epidemiologiselta kannalta irrallaan olevaa kliinistä A. urinae -lajin A. urinae -erityismikrobilääkettä. urinae-eristeitä, joista 42 tanskalaista isolaattia (17 veri- ja 25 virtsa-eristettä) ja 14 muuta kuin tanskalaista virtsa-eristettä: yksi Alankomaista (ystävällisesti toimittanut P. J. G. M. Rietra), neljä Ruotsista (ystävällisesti toimittanut E. Falsen, Göteborgin yliopiston viljelykokoelma) ja seitsemän pohjoisamerikkalaista isolaattia (ystävällisesti toimittanut R. R. Facklam, The Streptococcus Laboratory, CDC, Atlanta, GA, USA). Seuraavia vertailukantoja käytettiin: Staphylococcus aureus ATCC 29213, S. aureus ATCC 25923, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Escherichia coli ATTC 25922 ja Enterococcus faecalis ATCC 29212.
Mikrobilääkkeet
Käytettiin seuraavia mikrobilääkkeitä: bentsyylipenisilliini (Leo, Ballerup, Tanska); kefefiimi (Bristol-Myers Squibb, Wallingford, CT, USA); amoksisilliini, keftriaksoni, erytromysiini, amikasiini, gentamysiini, netilmisiini, rifampisiini, vankomysiini (Sigma, St Louis, MO, USA); oksitetrasykliini (Rosco, Taastrup, Tanska), piperasilliini (Lederle, Pearl River, NY, Yhdysvallat), siprofloksasiini (Bayer, Leverkusen, Saksa) ja sparfloksasiini (Rhône Poulenc Rorer, Vitry, Ranska).
MIC-määritys
A. urinae -bakteerin vaativan kasvun vuoksi testiolosuhteita oli muutettava vakiosuosituksista MIC-määritysten suorittamiseksi (eli agariin lisättiin 5 % verta ja inkuboitiin 5 %:n hiilidioksidipitoisessa ilmakehässä 48 tunnin ajan).13-15 MIC-arvot määritettiin agar-laimennusmenetelmällä. Mikrobilääkkeiden kaksinkertaiset sarjalaimennokset valmistettiin Mueller-Hinton-agariin (Difco Laboratories GmbH, Augsburg, Saksa), jota täydennettiin 5 %:lla lysoitua hevosverta. Antibiootteja testattiin 0,008-512 mg/l lukuun ottamatta amoksisilliiniä (0,032-256 mg/l), rifampisiinia (0,008-32 mg/l) ja oksitetrasykliiniä (0,008-2 mg/l). Inokulaatit, joiden määrä oli 107 cfu/ml (104 cfu/piste), valmistettiin yön yli kestävistä agar-viljelmistä ja suspendoitiin 0,9-prosenttiseen NaCl:ään, ja ne levitettiin 21 pisteen moninkertaisella inokulaattorilla (Denley Instruments Ltd, Billinghurst, Yhdistynyt kuningaskunta). Tulokset luettiin sen jälkeen, kun niitä oli inkuboitu 2 päivää 37 °C:ssa 5 %:n hiilidioksidipitoisuudessa. MIC-arvo luettiin pienimpänä pitoisuutena, jossa kasvoi enintään kolme pesäkettä.
Aika-tappokäyrätutkimukset
Testatuista veri-isolaateista tutkittiin kaksi (B1 ja B8), jotka molemmat olivat peräisin endokardiittipotilaista. Kannat testattiin penisilliiniä (MIC 0,125 ja 0,6 mg/l), gentamisiinia (MIC 256 ja 64 mg/l) ja vankomysiiniä (MIC 0.5 ja 1 mg/l) seuraavissa kliinisesti saatavissa olevissa pitoisuuksissa: penisilliini 2 × ja 10 × MIC (P2 ja P10), vankomysiini 4 × ja 10 × MIC (V4 ja V10), gentamisiini 10 mg/l (G10) sekä penisilliini + gentamisiini ja vankomysiini + gentamisiini -yhdistelmät seuraavissa pitoisuuksissa: P2G10, P10G10, V4G10 ja V10G10. Tuoreet yön yli kasvatetut pesäkkeet suspendoitiin t = -1 tunnin kohdalla n. 105 cfu/ml:ksi putkiin, joissa oli esilämmitettyä Todd-Hewitt-lientä. Putket asetettiin 37 °C:n vesihauteeseen. Välittömästi ennen määritystä valmistetut antibiootit lisättiin putkiin kahtena kappaleena klo t = 0 h. Kolmea putkea ilman antibiootteja käytettiin kasvukontrollina. Kustakin putkesta otettiin näytteet kahtena kappaleena 0, 3, 6 ja 24 tunnin kuluttua. Näytteet laimennettiin sarjaan ja istutettiin. Eloonjääneiden pesäkkeiden lukumäärä laskettiin sen jälkeen, kun niitä oli inkuboitu yön yli 37 °C:n lämpötilassa huoneilmassa muovipusseissa yhdessä märän pehmopaperin kanssa. Kun käytettiin 20 μl näytteitä, bakteerien laskettavissa oleva vähimmäismäärä oli 50 cfu/ml. Kulkeutumisvaikutus poistettiin penisilliini-gentamisiinikokeissa lisäämällä 100 μL 100 000 U/mL penisilliinaasia jokaiseen levyyn. Vankomysiini-gentamisiinikokeissa siirtovaikutus poistettiin laimentamalla. Pilottitutkimus osoitti siirtovaikutuksen 100 näytteessä mutta ei 10-1 näytteessä, joten cfu:t laskettiin käyttämällä 200 μl 10-1 näytteitä, jolloin havaitsemisraja oli edelleen 50 cfu/ml. Kaikki kokeet tehtiin vähintään kaksi kertaa eri päivinä. Bakteereja tappava aktiivisuus määriteltiin inokulumin vähenemisenä vähintään 99,9 %:lla 24 tunnin kuluessa. Synergia (S), additiivinen vaikutus (A) ja antagonismi määriteltiin seuraavasti: >2 log lisää tappavuutta (S), >1 ja <2 log lisää tappavuutta (A) ja >2 log vähensi vastaavasti yhdistelmän tappavuutta verrattuna parhaaseen yksittäisestä antibiootista.
Tulokset
MIC-määritys
Taulukossa on esitetty 56 isolaatille saadut MIC-arvot. Käyttämällä NCCLS:n14,15 tai Ruotsin antibioottien vertailuryhmän (SRGA) suosittelemia streptokokkien taitekohtia16,17 isolaatit olivat herkkiä penisilliineille, kun taas testatuille kefalosporiineille havaittiin heikentynyt herkkyys. Aminoglykosidien MIC-arvot osoittivat alentunutta herkkyyttä lähes kaikille isolaateille. Korkean tason aminoglykosidiresistenssiä (eli gentamysiini > 1000 mg/l) ei kuitenkaan havaittu yhdelläkään isolaatilla. Kaikki isolaatit olivat herkkiä vankomysiinille. Rifampisiini oli tehokkain testattu lääke, jonka MIC50-arvo oli 0,031 mg/l (vaihteluväli <0,004-0,064 mg/l), lukuun ottamatta yhtä isolaattia, jonka MIC-arvo oli > 32 mg/l (toistuva testaus). Kinolonien siprofloksasiinin ja sparfloksasiinin aktiivisuus todettiin yhtä hyväksi.
Tappokäyrätutkimukset
Kunkin kokeen keskimääräiset aikatappokäyrät on esitetty kuvassa. Pelkkä vankomysiini (sekä 4 × että 10 × MIC) osoitti bakterisidistä aktiivisuutta B1-kantaa vastaan. Penisilliinin osalta bakterisidistä aktiivisuutta havaittiin vain 10 × MIC:n osalta B8:aa vastaan. Molempien antibioottien bakteereja tappava vaikutus oli hidas, eli se ilmeni vasta 24 tunnin kuluttua. Gentamisiini ei ollut bakteereja tappava – useimmissa kokeissa havaittiin kasvua. Penisilliini yhdessä gentamisiinin kanssa vaikutti synergisesti ja oli nopeasti bakterisidinen kantaan B8 sekä P2G10- että P10G10-kokeissa. B1-kannalle havaittiin kuitenkin vain additiivinen ja hidas bakterisidinen vaikutus. Kun vankomysiini yhdistettiin gentamysiiniin, havaittiin nopea bakterisidinen vaikutus molemmille kannoille. Synerginen vaikutus oli havaittavissa 3 tunnin ja 6 tunnin kuluttua kannan B8 osalta. Vankomysiinin tappava vaikutus oli kuitenkin niin voimakas 24 tunnin kuluttua, että synergistä vaikutusta ei voitu havaita. B1:n osalta havaittiin ainoastaan additiivinen vaikutus. Antagonistisia vaikutuksia ei havaittu yhdessäkään kokeessa.
Keskustelu
Tässä tutkimuksessa arvioidaan ensimmäistä kertaa edustavan antibioottipaneelin MIC-arvoja suurta määrää A. urinae -isolaatteja vastaan, jotka on saatu potilailta, joilla on virtsatieinfektio, bakteremia/septikemia ja/tai endokardiitti. Antibiogrammien taksonomista käyttöä arvioitaessa on aiemmin tutkittu 15 antibiootin MIC-arvoja 10:lle A. urinae -kannalle,12 mutta yksityiskohtaisia tietoja ei ole esitetty.
A. urinae on vaativa organismi, joka vaatii veren lisäämistä elatusaineisiin ja joskus inkubointia hiilidioksidilla rikastetussa ilmapiirissä ja/tai pitkää inkubaatioaikaa, jotta saataisiin aikaan riittävä kasvu antibioottiherkkyyden testaamista varten. Tämän vuoksi kantoja ei voitu testata BSAC:n tai NCCLS:n kuvaamilla vakio-olosuhteilla.13-15 Tarve muuttaa viljelyolosuhteita on kuitenkin yleinen ongelma nopeita grampositiivisia bakteereja käytettäessä.18,19A. urinae -isolaateilla oli samanlainen mikrobilääkeherkkyysmalli kuin α-hemolyysi-streptokokkeilla, ja isolaattien väliset herkkyysvaihtelut olivat vain pieniä. Isolaattien β-laktaamien MIC-arvot olivat tyypillisesti neljän kaksikertaisen laimennusvaiheen sisällä, lukuun ottamatta kefalosporiineja keftriaksonia ja kefepeimiä, joiden MIC-arvot vaihtelivat enemmän (taulukko). CO2-inkuboinnin mahdollisen vaikutuksen (pH:n aleneminen) vuoksi on noudatettava varovaisuutta arvioitaessa alttiutta tetrasykliinille (yliarvioitu alttius) ja erytromysiinille (aliarvioitu alttius). Tutkituissa A. urinae -isolaateissa ei havaittu korkeatasoista resistenssiä testattuja aminoglykosideja vastaan, mikä jättää avoimeksi synergisen vaikutuksen mahdollisuuden, kun se yhdistetään joko β-laktaamiin tai vankomysiiniin (ks. jäljempänä). MIC-arvojen perusteella vakavia infektioita varten on olemassa useita hoitovaihtoehtoja, sillä isolaatit olivat herkkiä penisilliineille, vankomysiinille ja rifampisiinille (yhtä isolaattia lukuun ottamatta). Valitut kinolonit, siprofloksasiini ja sparfloksasiini, osoittivat myös hyvää tehoa. Vaikka kyseessä on vaativa organismi, levydiffuusiomenetelmillä2,5,20 saadut tulokset ovat olleet tässä tutkimuksessa esitettyjen MIC-arvojen mukaisia, mikä viittaa siihen, että näillä rutiininomaisilla herkkyysmenetelmillä voidaan saada luotettavia tuloksia.
Vakavien infektioiden, kuten septikemian, johon liittyy tai ei liity endokardiittia, hoitosuositusten tulisi parhaimmillaan perustua kliiniseen kokemukseen huolella suunnitelluissa tutkimuksissa, mutta harvinaisia bakteereja käsiteltäessä tämä on vaikeaa. Sen vuoksi in vitro -tutkimukset, joihin sisältyy tappokäyrätekniikoita, voivat näissä tapauksissa antaa tärkeää tietoa kliinikolle.
Kokeisiin valittiin in vivo saavutettavissa olevat antibioottipitoisuudet. Gentamysiinille valittiin 10 mg/l:n annos, joka vastaa pitoisuutta, joka saadaan annostelemalla kerran vuorokaudessa 240 mg (vastaa 3-4 mg/kg).21 Vaikka useissa artikkeleissa suositellaan endokardiitin hoitoon kahdesti vuorokaudessa tapahtuvaa annostelua, Tanskassa käytetään yleisesti kerran vuorokaudessa annosteltavaa gentamysiiniä, koska nefrotoksisuus vähenee ja koska synerginen vaikutus β-laktaamiantibioottien kanssa lisääntyy aminoglykosidien pitoisuuksien kasvaessa.22 In vitro -tutkimuksessamme saadut tiedot penisilliinin ja vankomysiinin tappamiskäyristä osoittivat, ettei penisilliini eikä vankomysiini ollut bakterisidinen kumpaakaan infektiivistä endokardiittia sairastavista potilaista testattua isolaattia vastaan. Yhdistettynä gentamisiiniin saatiin bakterisidinen vaikutus molempia isolaatteja vastaan sekä penisilliinillä että vankomysiinillä. Onneksi näitä hoitoja suositellaan tuntemattoman etiologian omaavan infektiivisen endokardiitin hoitoon kaikkialla maailmassa.23 Kahden kannan tappamisnopeudet olivat erilaiset, mikä osoittaa, että kantojen välillä voi olla vaihtelua. Huolimatta in vitro -herkkyydestä annetuille antibiooteille havaitsimme, että A. urinae -bakteerin aiheuttamasta infektiivisestä endokardiitista kärsivien iäkkäiden potilaiden ennuste oli huono.8 Tämänhetkiset tulokset penisilliinin, gentamysiinin ja netilmisiinin MIC-arvoista ovat samansuuntaisia kuin Zbindenin ym.11 hiljattaisessa sveitsiläisessä raportissa, joka koski kahta sydänlihastulehduspotilailta saatua A. urinae -isolaattia.
Hoitovaihtoehtoihin näyttää kuuluvan penisilliinit lievemmissä vaikeammissa tapauksissa. Vaikeissa tapauksissa eli endokardiitissa time-kill-tutkimukset viittaavat siihen, että penisilliinin tai vankomysiinin yhdistämisestä gentamisiiniin on hyötyä. Penisilliiniallergiselle potilaalle vankomysiini on ilmeisin vaihtoehto.
A. urinae -bakteerin 14 mikrobilääkkeen MIC-arvot (n = 56)
Streptokokkien herkkyyden yläraja NCCLS:n15 tai SRGA:n16,17 mukaan merkitty harmaalla varjostuksella.
aKantojen lukumäärä.
bMIC *< 0,032 mg/L.
cMIC > 32 mg/L.
dMIC > 2 mg/L
A. urinae:n (n = 56)
NCCLS:n15 tai SRGA:n16,17 mukaisen alttiuden yläraja streptokokkeille merkitty harmaalla varjostuksella.
aKantojen lukumäärä.
bMIC *< 0,032 mg/L.
cMIC > 32 mg/L.
dMIC > 2 mg/L
Kahden A. urinae -veriviljelyisolaatin (B1 ja B8) aikatappokäyrät (kahden tai kolmen kokeen keskiarvo). (a) Isolaatti B1, penisilliini + gentamisiini; (b) isolaatti B8, penisilliini + gentamisiini; (c) isolaatti B1, vankomysiini + gentamisiini; (d) isolaatti B8, vankomysiini + gentamisiini. Virhepalkit ovat keskihajonta. Yhtenäinen viiva merkitsee havaitsemisrajaa. Symbolit (a) ja (b): ×▴, P10G10; ▾, P2; ♦, P10; -, G10; *, kontrolli. Symbolit (c) ja (d): ×, V4G10; ▴, V10G10; ▾, V4; ♦, V10; -, G10; *, kontrolli.
Kahden A. urinae -veriviljelyisolaatin (B1 ja B8) aikatappokäyrät (kahden tai kolmen kokeen keskiarvo). (a) Isolaatti B1, penisilliini + gentamisiini; (b) isolaatti B8, penisilliini + gentamisiini; (c) isolaatti B1, vankomysiini + gentamisiini; (d) isolaatti B8, vankomysiini + gentamisiini. Virhepalkit ovat keskihajonta. Yhtenäinen viiva merkitsee havaitsemisrajaa. Symbolit (a) ja (b): ×▴, P10G10; ▾, P2; ♦, P10; -, G10; *, kontrolli. Symbolit (c) ja (d): ×, V4G10; ▴, V10G10; ▾, V4; ♦, V10; -, G10; *, kontrolli.
Kirjeenvaihto-osoite. Tutkimus- ja kehitysosasto, Statens Serum Institut, Artillerivej 5, DK-2300 Copenhagen S, Tanska. Tel: +45-3268-3535; Fax: +45-3268-3873; E-mail: [email protected]
Facklam, R. R. & Elliott, J. A. (
). Katalaasinegatiivisten, grampositiivisten kokkien, streptokokkeja ja enterokokkeja lukuun ottamatta, tunnistaminen, luokittelu ja kliininen merkitys.
,
-95.
Christensen, J. J., Korner, B. & Kjærgaard, H. (
). Aerococcuksen kaltaiset organismit – huomaamaton virtsateiden patogeeni.
,
-46.
Aguirre, M. & Collins, M. D. (
). Eräiden virtsatieinfektioista peräisin olevien Aerococcuksen kaltaisten organismien fylogeneettinen analyysi: Aerococcus urinae sp. nov:n kuvaus.
,
-5.
Christensen, J. J., Vibits, H., Ursing, J. & Korner, B. (
). Aerococcuksen kaltaiset organismit, äskettäin tunnistettu potentiaalinen virtsateiden patogeeni.
,
-53.
Schuur, P. M. H., Kasteren, M. E. E., Sabbe, L., Vos, M. C., Janssen, M. M. P. C. & Buiting, A. G. M. (
). Aerococcus urinae -bakteerin aiheuttamat virtsatieinfektiot Alankomaiden eteläosissa.
,
-5.
Christensen, J. J. & Korner, B. (
). Aerococcus urinae: uusi tulokas kliinisessä ja mikrobiologisessa käytännössä.
,
-80.
Christensen, J. J., Gutschik, E., Friis-Møller, A. & Korner, B. (
). Aerococcuksen kaltaisten organismien aiheuttama uroseptikemia ja kuolemaan johtava endokardiitti.
,
-21.
Christensen, J. J., Jensen, I. P., Færk, B., Kristensen, B., Skov, R., Korner, B. & Tanskan ALO-tutkimusryhmä. (
). Aerococcuksen kaltaisten organismien aiheuttama bakteremia/septikemia: raportti seitsemästätoista tapauksesta.
,
-7.
Skov, R., Klarlund, M. & Thorsen, S. (
). Aerococcus urinaen aiheuttama kuolemaan johtanut endokardiitti.
,
-21.
Kristensen, B. & Nielsen, G. (
). Aerococcus urinaen, äskettäin tunnistetun patogeenin, aiheuttama endokardiitti.
,
-51.
Zbinden, R., Santanam, P., Hunziker, L., Leuzinger, B. & von Graevenitz, A. (
). Aerococcus urinaen aiheuttama endokardiitti: Diagnostiset testit, rasvahappokoostumus ja tappamisen kinetiikka.
,
-4.
Christensen, J. J., Korner, B., Casals, J. B. & Pringler, N. (
). Aerokokkien kaltaiset organismit: Antibiogrammien käyttö diagnostisiin ja taksonomisiin tarkoituksiin.
,
-8.
Britannian mikrobilääketieteellisen kemoterapiayhdistyksen (British Society for Antimicrobial Chemotherapy) antibioottiyliherkkyystestejä käsittelevän työryhmän raportti. (
). Herkkyystestauksen opas.
, Suppl. D,
-50.
National Committee for Clinical Laboratory Standards. (1997). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically: Hyväksytty standardi M7-A5. NCCLS, Wayne, PA.
National Committee for Clinical Laboratory Standards. (1999). Suorituskykystandardit mikrobilääkekiekon herkkyysmääritykselle (Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Testing): Hyväksytty standardi M2-A7. NCCLS, Wayne, PA.
Swedish Reference Group of Antibiotics. (2000). β-laktaamiantibiootit – farmakologiset ja lajikohtaiset taitekohdat. http://www.srga.org/MICTAB/MIC1.htm (3.1.2001, viimeinen hakupäivä).
Swedish Reference Group of Antibiotics. (2000). Muut kuin β-laktaamiantibiootit – farmakologiset ja lajikohtaiset taitekohdat. http://www.srga.org/MICTAB/MICTAB2.htm (3.1.2001, viimeisin hakupäivä).
von Eiff, C., Herrmann, M. & Peters, G. (
). Stomatococcus mucilaginosuksen ja Micrococcus spp. mikrobilääkeherkkyys
,
-70.
Eliopoulos, G. M., Wennersten, C. B., Cole, G. & Moellering, R. C. (
). Kahden glykisykliinin in vitro -aktiivisuus grampositiivisia bakteereja vastaan.
,
-41.
Jensen, K. T., Schønheyder, H., Pers, C. & Thomsen, V. F. (
). Teikoplaniinin ja vankomysiinin in vitro -aktiivisuus ihmisen kliinisistä ja eläinlääkinnällisistä lähteistä peräisin olevia grampositiivisia bakteereja vastaan.
,
-52.
Christensen, S., Ladefoged, K. & Frimodt-Moller, N. (
). Kokemuksia gentamysiinin kerran vuorokaudessa annostelusta: annosteluun ja seurantaan liittyviä näkökohtia.
,
-50.
Carrizosa, J. & Levison, M. E. (
). Minimaaliset aminoglykosidipitoisuudet, jotka voivat synergisoida penisilliinin kanssa enterokokkiendokardiitissa.
,
-9.
Wilson, W. R., Karchmer, A. W., Dajani, A. S., Taubert, K. A., Bayer, A., Kaye, D. et al. (
). Streptokokkien, enterokokkien, stafylokokkien ja HACEK-mikro-organismien aiheuttamaa infektiivistä endokardiittia sairastavien aikuisten antibioottihoito.
,
-13.
.