Autoimmuunisairauksien monitekijäinen patogeneesi on laajalti vahvistettu; useat todisteet korostavat geneettisten ja ympäristötekijöiden välistä vuorovaikutusta autoimmuniteetin kehittymisen määrittämisessä. Monotsygoottisten kaksosten suurempi yhteneväisyyssuhde verrattuna dizygoottisiin kaksosiin tai muihin sisaruksiin vahvisti geneettisten tekijöiden roolin monien autoimmuunisairauksien patogeneesissä. Viime aikoina genominlaajuisissa assosiointitutkimuksissa on voitu tunnistaa useita geneettisiä lokuksia, jotka liittyvät tautialttiuden lisäksi myös tiettyihin kliinisiin ilmenemismuotoihin tai seurauksiin . Autoimmuunisairauksiin liittyvien geenien koodaamat proteiinit osallistuvat useisiin tulehdusmekanismeihin, kuten antigeenin esittelyyn, tyypin I interferoniin, Tollin kaltaiseen reseptoriin ja NF-κB-signalointiin, B- ja T-solujen toimintaan, apoptoosiin sekä solujätteen ja immuunikompleksien puhdistumiseen . Geneettiset variantit voivat aiheuttaa proteiinien muutoksia tuotantonopeudessa ja toiminnassa, jolloin niihin liittyvät prosessit voivat muuttua. Lisäksi eri autoimmuunisairaudet liittyvät samoihin geneettisiin muutoksiin, mikä viittaa yhteiseen geneettiseen reittiin, joka johtaa toleranssin menetykseen ja autoimmuniteetin induktioon.
Tämä erikoisnumero sisältää 2 katsausta ja 12 tutkimusartikkelia, joissa keskitytään geneettisiin tekijöihin liittyviin näkökohtiin, jotka määrittävät autoimmuunisairauksien alttiutta ja fenotyyppiä. Mielenkiintoista on, että klassisten autoimmuunisairauksien, kuten systeemisen lupus erythematosuksen (SLE) ja Sjögrenin oireyhtymän (SjS) lisäksi on tutkittu muitakin, mikä tekee tästä erikoisnumerosta entistäkin kiehtovamman. Kun tarkastellaan genetiikan ja autoimmuniteetin laajaa kirjoa, HLA-DRB1-alleelien merkitystä on arvioitu laajassa kohortissa potilaita, joilla on erilaisia autoimmuunisairauksia, jolloin on havaittu tiettyjen alleelien ja eri sairauksien välisiä yhteyksiä ja HLA-DRB13:n aliedustus kaikissa arvioiduissa sairauksissa. Eräässä hiljattain julkaistussa artikkelissa on vahvistettu HLA-DRB13:n rooli ja osoitettu, että jotkin alleelit liittyvät suojaan ACPA-positiiviselta RA:lta, mutta eivät merkittävään suojaan ACPA:lta henkilöillä, joilla ei ole RA:ta. Nämä tiedot osoittavat, että HLA-DRB13 vaikuttaa pääasiassa ACPA-positiivisen RA:n puhkeamiseen ACPA-positiivisilla henkilöillä, joilla ei ole RA:ta .
Erikoisnumero sisältää lisäksi mielenkiintoisen arvioinnin ensimmäisen asteen sukulaisten familiaalisesta yhteenkasvusta sekä segregaatioanalyysin autoimmuunisairauksia sairastavissa perheissä. Polyautoimmuniteetti ja multippeli autoimmuunioireyhtymä näyttävät olevan toisistaan riippuvaisia piirteitä, kun taas sukupuoli, ikä ja sairastumisikä ovat toisiinsa liittyviä tekijöitä, jotka vaikuttavat myös autoimmuniteettiin.
Viidessä tutkimuksessa käsiteltiin geneettisten tekijöiden roolia SLE-alttiudessa ja fenotyypeissä. Erityisesti on tutkittu gamma-aminovoihapporeseptorin alayksikkö pi:n (GABRP) geenin polymorfismien, neurologisten sairauksien ja SLE-alttiuden välistä yhteyttä, mikä paljasti merkittäviä eroja genotyyppien (rs929763, rs732157 ja rs3805455) frekvenssien suhteen SLE-potilaiden keskuudessa kontrolliryhmään verrattuna. Tässä numerossa on esitetty ensimmäiset todisteet syklisen AMP-responsiivisen elementin modulaattorin α (CREMα) polymorfismien roolista SLE-alttiudessa. CREM-proteiinit kuuluvat ydintranskriptiotekijöiden leusiinivetoketjuproteiinien superperheeseen ja toimivat cAMP-välitteisen signaalinsiirron säätelijöinä. CREMα:n yliekspressiota SLE-potilaiden T-soluissa osoittavien todisteiden perusteella tietyt CREMα:n SNP:t (rs2295415, rs1057108) näyttäisivät liittyvän SLE-alttiuteen.
Geneettiset tekijät eivät liity ainoastaan SLE-alttiuteen vaan myös tiettyihin taudin fenotyyppeihin: tähän mennessä julkaistut tiedot ovat peräisin pienten kohorttien analysoinnista, mikä ei mahdollistanut lopullisia tuloksia. Huomionarvoista on, että suurin osa tähän mennessä julkaistuista tätä yhteyttä koskevista tutkimuksista keskittyi geneettisten tekijöiden vaikutukseen munuaisten ilmenemismuotojen määrittämisessä. Tässä erikoisnumerossa on ehdotettu ATG5:n SNP:iden ja lupusnefriitin välistä yhteyttä käyttämällä uutta systeemisgeneettistä lähestymistapaa.
Lisäksi B-säätelysolujen laajeneminen SLE-potilailla on kiehtova aihe. Tämän solujen osajoukon, jolle on ominaista korkea IL-10:n ilmentyminen, on todettu lisääntyneen SLE-potilailla ja korreloivan tautiaktiivisuuden kanssa. Tämä tulos viittaa siihen, että näiden solujen laajeneminen voisi edustaa säätelyyn perustuvien immuunivasteiden pyrkimystä ylläpitää itsesietoisuutta ja tukahduttaa SLE-taudin aktiivisuutta. Myös muut systeemiset ja elinkohtaiset autoimmuunisairaudet on yhdistetty geneettisiin tekijöihin. SjS:ssä ja SjS:ään liittyvässä lymfomageneesissä Sjögrenin tauti yhdistettiin geneettisiin variantteihin suuren histokompatibiliteettikompleksin (MHC) lokuksessa. Lisäksi on kuvattu MHC-lokuksen ulkopuolisia geneettisiä variantteja, jotka liittyvät esimerkiksi tyypin I interferonireitin geeneihin, NF-κB-signalointiin, B- ja T-solujen toimintaan ja metylaatioprosesseihin.
Kahdessa muussa tutkimuksessa arvioitiin lasten autoimmuunisairauksia, kuten juveniilia idiopaattista niveltulehdusta (juvenile idiopathic arthritis, JIA) ja autoimmuunihepatiittia (autoimmune hepatitis, AIH). JIA-potilaiden huonon ennusteen ja TRAF1/C5-geenin lokuksen välisestä yhteydestä saatiin viitteitä, vaikka tämän tuloksen vahvistamiseksi tarvitaankin laajempia tutkimuksia. Lisäksi on arvioitu IL-13-, IL-4RA- ja HLA-DRB1-polymorfismien merkitystä AIH:n tyypissä I ja havaittu yhteys tiettyihin geneettisiin variantteihin.
Toisessa maksasairaudessa, primaarisessa sklerosoivassa kolangiitissa (Primary Sclerosing Cholangitis, PSC), on arvioitu sulfotransferaasi 2A1 -entsyymin ilmentymistä (SULT2A1), ja todettu SULT2A1:n ilmentymisen muuttuneen, mikä liittynee heikentyneeseen hepatoprotektioon. Lisäksi miRNA-analyysi viittasi miR-378a-5p:n rooliin SULT2A1:n ilmentymisessä.
Suuri määrä SNP:tä geeneissä, jotka on aiemmin yhdistetty ihon autoimmuunisairauteen plakkipsoriaasiin (psoriasis plaque psoriasis, PS), on tutkittu laajassa väestössä. Erottelu tyypin I (varhain puhjennut, <40 vuotta) ja tyypin II (myöhään puhjennut, ≥40 vuotta) PS:n välillä paljastaa yhteyden varhain puhjenneen PS:n ja CLMN-, FBXL19-, CCL4L-, C17orf51-, TYK2-, IL-13-, SLC22A4-, CDKAL1- ja HLA-B/MICA-geenien polymorfismien välillä. Lisäksi havaittiin merkittävä yhteys sairastumis-iän ja PSORS6-, TNF-, FCGR2A-, FCGR1-, TNFR1-, CD226-, HLA-C-, TNFAIP3- ja CCHCR1-geenivarianttien välillä. Nämä tiedot viittasivat geneettisten tekijöiden merkitykseen plakkipsoriaasia sairastavien potilaiden puhkeamisiän määrittämisessä.
Toisesta elinspesifisestä autoimmuunitaudista, uveiitista, on tutkittu taudin ja IL-6-geenin polymorfismin ja HLA-B27:n välistä vuorovaikutusta. Keskivaikeaa uveiittia sairastavilla potilailla on havaittu merkitsevästi korkeampi rs1800795:n minor-alleelin frekvenssi verrattuna kontrolleihin, mikä viittaa IL-6:n rooliin terapeuttisena kohteena potilailla, joilla on HLA-B27:ään liittyvä uveiitti. Viimeisenä mutta ei vähäisimpänä suoritettiin 235 hemokromatoosia sairastavaa koehenkilöä koskeva tutkimus, jossa osoitettiin, että suurella osalla koehenkilöistä esiintyy autoimmuunisairauksia, joista Hashimoton kilpirauhastulehdus oli yleisin. Huomionarvoista on, että autoimmuniteettiriski ei tässä skenaariossa liittynyt mihinkään HLA-haplotyyppiin.
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että tässä erikoisnumerossa esitetään mielenkiintoisia tietoja geneettisistä tekijöistä, jotka liittyvät erilaisiin systeemisiin ja elinspesifisiin autoimmuunisairauksiin, ja arvioidaan geneettistä vaikutusta sekä tautialttiuteen että taudin fenotyyppeihin. On huomattava, että tarvitaan kipeästi lisää tutkimuksia, joissa hyödynnetään suuria kohortteja, jotka laajentavat tietämystämme, sillä tällä hetkellä arvioidaan, että vain noin 15 prosenttia autoimmuunisairauksien alttiuteen vaikuttavista geneettisistä tekijöistä on tunnistettu. Geneettisten assosiointitutkimusten lisäksi olisi lisäksi tehtävä toiminnallisia analyysejä, joilla pyritään paljastamaan kunkin tekijän mekaaninen rooli. Uudet tekniikat, kuten seuraavan sukupolven sekvensointitutkimukset, edistävät ja laajentavat ymmärrystämme autoimmuniteetin geneettisestä perustasta.
Fulvia Ceccarelli
Nancy Agmon-Levin
Carlo Perricone
.