Vuonna 2007 Gonzalez J kertoi ensimmäisen kerran käyttävänsä bevasitsumabia säteilyn aiheuttaman aivojen nekroosin hoitoon. Sen jälkeen monet tutkimukset ovat vahvistaneet, että bevasitsumabi on tehokas hoito sädeaivojen nekroosiin .Useimmissa tutkimuksissa otoskoko on kuitenkin ollut pieni, ja monet tutkimukset ovat tapausraportteja ; tämän seurauksena monet kysymykset ovat edelleen vailla vastausta. Tässä tutkimuksessa tarkastelemme kirjallisuutta bevasitsumabin käytöstä sädeaivojen nekroosin hoidossa ja teemme yhteenvedon sädeaivojen nekroosin bevasitsumabihoidon mekanismeista, kliinisestä tehosta ja tämänhetkisistä kysymyksistä.
Säteilyaivojen nekroosin bevasitsumabihoidon mekanismit
Säteilyaivojen nekroosin bevasitsumabihoito perustuu sädeaivojen nekroosin taustalla oleviin mekanismeihin. Säteilyaivojen nekroosin kehittymistä koskevista monista teorioista vaskulaarinen mekanismi on laajalti hyväksytty. Koska säteily vaikuttaa kasvaimen ympärillä olevaan verisuonikudokseen, se aiheuttaa verisuonikudosvaurion, jota seuraa hapen diffuusiohäiriö kudoksen ja verisuonten välillä ja sen jälkeen kudoksen hypoksia, joka laukaisee hypoksia-indusoituvan tekijän (HIF)-1α lisääntyneen ilmentymisen. Seuraavaksi kasvainkudoksen hypoksia ja kohonnut HIF-1α:n ilmentyminen stimuloi reaktiivisia astrosyyttejä erittämään pro-angiogeenista tekijää VEGF:ää. Korkeat VEGF-ekspressiotasot johtavat epänormaaliin neovaskularisaatioon, ja muodostuneilta verisuonilta puuttuu normaali verisuonirakenne ja ne ovat rakenteeltaan epäjärjestyksessä ja hauraita sekä läpäisevyydeltään suuria, mikä edistää erittymistä ympäröivään kudokseen ja aivojen turvotuksen kehittymistä. Paikallinen korkea kallonsisäinen paine johtuu aivojen turvotuksesta, joka puolestaan aiheuttaa paikallista iskemiaa ja hypoksiaa, mikä johtaa paikallisen hypoksian noidankehään ja lopulta säteilyaivojen nekroosin kehittymiseen .
Rekombinantti ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, bevasitsumabi, sitoo VEGF:ää ja estää VEGF:ää sitoutumasta reseptoreihinsa (Flt-1 ja KDR) endoteelisolujen pinnalla, millä on merkitystä verisuonten karsimisessa, verisuonten läpäisevyyden säätelyssä, aivojen nekroosin aiheuttaman aivoturvotuksen vähentämisessä ja aivojen nekroosin hoidossa (kuva 1). Lisäksi aivojen nekroosin hoitamisessa bevasitsumabilla on tiettyjä etuja muihin antiangiogeenisiin lääkkeisiin verrattuna. Ensinnäkin, jotta anti-angiogeeninen hoito olisi tehokasta, verisuonia on hoidettava anti-angiogeenisillä lääkkeillä pitkän aikaa. Bevasitsumabin pitkä puoliintumisaika (noin kolme viikkoa) on ihanteellinen. Toiseksi, bevasitsumabi on kätevä annostella, mahdollistaa suhteellisen pitkän annosteluvälin eikä vaadi jatkuvaa käyttöä .Siksi bevasitsumabi on kohdennettu ja edullinen lääke säteilyaivojen nekroosin hoitoon.
Säteilyaivojen nekroosin bevasitsumabihoidon mekanismit
Mekanismit, joilla bevasitsumabilla hoidetaan säteilyaivojen nekroosia
Patologinen muutos nekrotisoituneessa kudoksessa on kuitenkin peruuttamaton, eikä täysin nekrotisoituneessa aivoainekudoksessa ole verisuonia, mikä sulkee pois anti-angiogeneettisen hoidon. Aivojen nekroosin hoidossa bevasitsumabi kohdistuu nekroottisen alueen ympärillä oleviin verisuoniin ja voi muuttaa vain uusien verisuonten muodostamaa aivoturvotusta, ei nekroosia. Siksi paikallinen iskemia ja hypoksia pysyvät ennallaan niin kauan kuin nekroosin patologinen perusta säilyy. Kun bevasitsumabi lopetetaan, HIF-1α:n ilmentyminen saattaa lisääntyä uudelleen nekroosia ympäröivässä kudoksessa, mikä muodostaa noidankehän uudelleen ja johtaa lopulta aivojen nekroosin uusiutumiseen.
Aivojen nekroosin bevasitsumabihoidon teho
2.1 Yhteenveto aivojen nekroosin bevasitsumabihoitoa koskevista tutkimuksista
Vuonna 2007 Gonzalez J raportoi ensimmäisen kerran bevasitsumabihoidon tehosta säteilyn aiheuttaman aivojen nekroosin hoidossa, mikä on edelleen tärkeä uraauurtava tutkimus pienestä otoskoosta huolimatta. Sen jälkeen on julkaistu yli tusina tutkimusta bevasitsumabin käytöstä aivojen nekroosin hoidossa. Aivojen nekroosia koskevat kliiniset tutkimukset eroavat kuitenkin syöpähoitoa koskevista tutkimuksista, koska aivojen nekroosi on haittavaikutus, ja sen esiintyvyys olisi minimoitava kliinisissä hoidoissa. Tämän vuoksi säteilyaivojen nekroosia koskevissa tutkimuksissa on tyypillisesti pieni määrä tapauksia. Useiden tapausraporttien lisäksi vain noin yhdeksässä tutkimuksessa on ollut yli viisi tapausta (taulukko 1) . Näiden tutkimusten perusteella voidaan todeta, että vaikka patologinen biopsia on kultainen standardi säteilyaivojen nekroosin diagnosoinnissa, useimmat tapaukset diagnosoidaan kuvantamisen perusteella, koska kliinisen biopsian ottaminen on vaikeaa. Bevasitsumabiannos on yleensä 5-10 mg/kg, q2-4w, ja potilaat saavat vähintään kaksi annosta. Bevakitsumabilla on hyvä teho potilaan KPS-pistemäärän, oireiden ja MRI-kuvantamisen parantamiseen; lisäksi sen sivuvaikutukset ovat lieviä, ja asteen 3 (tai sitä suuremmat) sivuvaikutukset ovat harvinaisia. Monet kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet bevasitsumabin kliinisen tehon säteilyn aiheuttaman aivojen nekroosin hoidossa, mikä vahvistaa bevasitsumabin roolin säteilyn aiheuttaman aivojen nekroosin hoidossa. Useimmat tutkimukset osoittavat, että bevasitsumabilla on hyvä lyhytaikainen teho säteilyaivojen nekroosin hoidossa; näissä tutkimuksissa on kuitenkin seuraavia puutteita. ①Bevatsitsitsumabihoito aloitettiin välittömästi säteilyaivojen nekroosin diagnoosin jälkeen tutkimatta, oliko nekroosin bevasitsumabihoito tarpeen. ②Screening oli tietyissä tapauksissa riittämätöntä, ja hyvät havainnot olivat mahdottomia tiettyjen potilaiden lyhyen elossaoloajan vuoksi. ③Tutkimuksissa on lyhyt seuranta-aika ja useimmissa tapauksissa vain lyhytaikaisia muutoksia säteilyaivojen nekroosissa; pitkäaikaisessa aivojen nekroosin etenemisessä ei havaittu kehitystä eikä muutoksia. ④Suhteellisen harvoissa tutkimuksissa on raportoitu bevasitsumabiresistenssiä. Näin ollen bevasitsumabihoidon lyhytaikainen teho sädeaivojen nekroosin hoidossa on todettu, mutta hoito ei ole täydellinen, etenkin kun otetaan huomioon, että pitkäaikaisia havaintoja sädeaivojen nekroosista bevasitsumabin lopettamisen jälkeen ei ole tehty.
Kun bevasitsumabi lopetetaan, aivojen nekroosi voi uusiutua, ja nekroottisen kudoksen patologinen muutos on peruuttamaton
Kuten edellä mainittiin, bevasitsumabi kohdistuu nekroosialueen ympärillä oleviin verisuoniin, ei nekroosiin; siksi teoriassa nekroosin uusiutuminen on väistämätöntä. Monissa tutkimuksissa on raportoitu aivojen nekroosin uusiutumista bevasitsumabin lopettamisen jälkeen . Aivojen nekroosin uusiutumiseen hoidon jälkeen ei kuitenkaan selvästi ole kiinnitetty riittävästi huomiota, koska lähes kaikki tutkimukset ovat keskittyneet bevasitsumabin tehoon, ja vain yksi tapausraportti keskittyi säteilevän aivojen nekroosin uusiutumiseen . Jeyaretna DS esitti vaihtoehtoisen selityksen yhdelle potilaalle, jolla oli sädeaivojen nekroosin uusiutuminen. Yhtä potilasta hoidettiin säteilyaivojen nekroosin vuoksi bevasitsumabilla 5 mg/kg, q2w, 4 syklin ajan. Potilaan tila parani aluksi merkittävästi, mutta 5 kuukautta bevasitsumabihoidon aloittamisen jälkeen tehdyssä magneettikuvauksessa todettiin kuitenkin uusiutuminen. Uusiutumisen katsottiin liittyvän liiallisen bevasitsumabihoidon aiheuttamaan liialliseen verisuonten karsimiseen, mikä pahensi iskemiaa ja hypoksiaa alkuperäisellä aivojen nekroosialueella ja pahensi aivojen nekroosia. Tutkimukseemme osallistui 14 potilasta, jotka saivat bevasitsumabia 5 mg/kg, q3-4w, vähintään kolmen syklin ajan (3-10 sykliä). Niistä 13 potilaasta, jotka vastasivat bevasitsumabihoitoon, 10 potilaalla ilmeni säteilyaivojen nekroosin uusiutuminen sen jälkeen, kun bevasitsumabi lopetettiin (taulukko 1). Tutkijoilla on erilaisia mielipiteitä sädeaivojen nekroosin uusiutumisen taustalla olevista mekanismeista, ja uskomme, että nekroosin aiheuttamat patologiset muutokset ovat peruuttamattomia. Näin ollen, kun nekroosi on kehittynyt, mikään lääkehoito ei voi uudistaa aivokudosta tai saada nekroosia häviämään. Lisäksi niin kauan kuin nekroosin patologinen perusta säilyy, uusia verisuonia muodostuu reaktiivisesti nekroosialueen ympärille, eikä tätä patologista prosessia voida juurikaan muuttaa.
Yhteenvetona voidaan todeta, että bevasitsumabin vaikutusmekanismi perustuu sen antiangiogeenisiin vaikutuksiin. Bevasitsumabi vähentää uusien verisuonten läpäisevyyttä ja aivoturvotusta, mikä lievittää aivojen nekroosin oireita, tuottaa hyvän kliinisen lopputuloksen, puuttuu potilaan ongelmiin ja parantaa elämänlaatua.Ottaen kuitenkin huomioon säteilyn aiheuttaman aivojen nekroosin peruuttamattomuus tai verisuonten liiallinen karsiminen nekroosialueen ympärillä bevasitsumabin vaikutuksesta ja siten paikallisen iskemian ja hypoksian paheneminen, tarvitaan lisätutkimuksia ja -huomiota, jotta voidaan puuttua säteilyn aiheuttaman aivojen nekroosin uusiutumiseen, sen jälkeen, kun levitys on lopetettu. bevasitsumabista.
Aivojen nekroosin bevasitsumabihoidon nykykysymykset
Säteilyaivojen nekroosin diagnostiikka: Onko kyseessä aivojen säteilynekroosi?
Patologinen diagnoosi on edelleen kultainen standardi säteilyaivojen nekroosin diagnosoinnissa; kliinisessä käytännössäkin on kuitenkin vielä monia käytännön kysymyksiä. Ensinnäkin stereotaktisessa sädehoidossa monet aivokasvaimet ovat lähellä kallonpohjaa tai sijaitsevat tärkeillä toiminnallisilla alueilla, mikä estää kirurgisen resektion sekä stereotaktisen biopsian ja siten patologisen diagnoosin. Toiseksi vain harvat potilaat ovat halukkaita ottamaan biopsian stereotaktisen sädehoidon jälkeen. Kolmanneksi stereotaktinen biopsia ei välttämättä anna täydellistä patologista kuvaa kasvainkudoksesta. Lisäksi on vaikeaa pyytää potilaita, joilla on useita kallonsisäisiä etäpesäkkeitä ja jotka saavat palliatiivista hoitoa, tekemään kraniotomia diagnoosin varmistamiseksi, jos epäillään aivojen nekroosia, ja tällaisten potilaiden kohdalla kraniotomia on ristiriidassa hoidon tavoitteen kanssa, joka on eloonjäämisajan pidentäminen ja elämänlaadun parantaminen. Vaikka patologinen diagnoosi on siis kultainen standardi säteilyn aiheuttaman aivojen nekroosin diagnosoinnissa, sitä on vaikea toteuttaa kliinisessä käytännössä. Näin ollen kattava kuvantamismenetelmä on käytännöllisin ja yleisin sädeaivojen nekroosin diagnosointimenetelmä kliinisessä käytännössä. Useimmissa tutkimuksissa on myös käytetty kuvantamisdiagnooseja, jotka perustuvat todellisiin olosuhteisiin kliinisessä käytännössä . Erityisesti aivojen nekroosin kuvantamismuutoksia on kuitenkin seurattava säännöllisesti, ja erilaisia kuvantamismenetelmiä olisi käytettävä aivojen nekroosin vahvistamiseksi ja aivojen nekroosin erottamiseksi kasvaimen uusiutumisesta. Lisäksi patologista diagnoosia suositellaan edelleen (soveltuvin osin) yksittäisissä vaikeasti diagnosoitavissa tapauksissa. Toiseksi säteilyaivojen nekroosi on erotettava hoidon jälkeisestä pseudoprogressiosta. Pseudoprogressiolla tarkoitetaan hiljattain hoidetun aivokasvaimen ympärillä tapahtuvaa uuden kehityksen tai lisääntymisen lisääntymistä. Tämä kuva muistutti aluksi kasvaimen etenemistä, mutta parani tai vakiintui seurantakuvissa, useimmiten temotsolomidin (TMZ) ja sädehoidon jälkeen. Syynä pidetään säde- ja kemoterapian aiheuttamaa paikallista tulehdusta, aivoturvotusta ja veri-aivoesteen ohimenevää läpäisevyyttä, jotka johtavat alueelliseen hyperenhancementiin. Kuvantamisessa paksuja ja pörröisiä tehostumia esiintyy yleensä vaurion reunalla, ja näennäinen diffuusiokerroin (ADC) signaali on korkeampi ja aivoveren tilavuuden (rCBV) signaali on pienempi. Pseudoprogressio tapahtuu yleensä 2 kuukauden kuluessa hoidosta, mikä on aikaisemmin kuin tyypillinen säteilyn aiheuttama aivojen nekroosi pelkän sädehoidon jälkeen. Sädehoidon aiheuttama aivojen nekroosi ilmenee yleensä 10 kuukautta sädehoidon jälkeen, ja se on sädehoidon myöhäiskomplikaatio. Samaan aikaan radioaktiiviselle aivojen nekroosille on yleensä ominaista karttamainen voimistuminen tehostetussa ydinmagneettikuvassa, johon liittyy metabolisia muutoksia spektrianalyysissä, jotka ovat pseudoprogressiosta erottavia piirteitä .
Säteilyaivojen nekroosin bevasitsumabihoidon indikaatiot: Jos kyseessä on aivojen säteilynekroosi, tarvitaanko siihen bevasitsumabihoitoa?
Kaikki aiemmat tutkimukset ovat käyttäneet bevasitsumabia välittömästi säteilyaivojen nekroosin diagnoosin jälkeen, ja edelleen on kyseenalaista, onko tämä lähestymistapa asianmukainen. Yhdessäkään tutkimuksessa ei ole raportoitu bevasitsumabihoidon indikaatioita. Säteilyaivojen nekroosin hoitotavoitteen selvittäminen on avainasemassa bevasitsumabihoidon indikaatioiden ymmärtämisessä. Toisin kuin kasvaimen hoidossa, säteilyaivojen nekroosin hoidon tavoitteena ei ole elossaolon pidentäminen vaan oireiden vähentäminen ja elämänlaadun parantaminen. Lisäksi kaikki säteilyaivojen nekroosia sairastavat potilaat eivät oireile. Epäilemättä oireinen säteilyaivojen nekroosi vaatii hoitoa, mutta miten oireetonta säteilyaivojen nekroosia (tai sen jälkeen, kun oireet on saatu hallintaan) tulisi hoitaa? Kun otetaan huomioon bevasitsumabin hoitotavoite, keskeisin indikaatio bevasitsumabin käytölle säteilyaivojen nekroosin hoidossa on oireet. Suosittelemme hoitoa vain oireileville potilaille ja oireettomien potilaiden seurantaa, vaikka kuvantaminen viittaisi aivojen nekroosiin.
Bevakitsumabin annon optimointi: Jos sitä hoidetaan bevasitsumabilla, miten sitä käytetään?
Bevasitsumabin annostelun optimointi on monimutkaista, ja siihen liittyy annos, hoitojakso ja lopettamiskriteerit. Ensinnäkin annoksen osalta tutkijat ovat aiemmissa tutkimuksissa käyttäneet erilaisia bevasitsumabiannoksia (2,5-10 mg/kg). Tällä hetkellä alalla ei ole päästy yksimielisyyteen annoksesta, ja useimmat tutkimukset ovat osoittaneet, että bevasitsumabilla on hyvä kliininen teho. Eräät tutkijat uskovat, että suuremmat annokset ovat tehokkaampia aivojen nekroosin hallinnassa, mutta kun otetaan huomioon aivojen nekroosin vaskulaariset mekanismit ja antiangiogeenisen hoidon ominaisuudet, uskomme, että hoitoaika on tärkeämpi kuin plasmapitoisuus. Lisäksi suosittelemme kliiniseen käytäntöön matala-annoksista bevasitsumabia siihen liittyvien hoitokustannusten vuoksi. Mitä tulee hoidon kulkuun, aiemmissa tutkimuksissa potilaat saivat tavallisesti bevasitsumabia 2-4 viikon välein vähintään kahden annoksen ajan (ei maksimiannosta). Tällä hetkellä alalla ei ole laadittu yhtenäistä standardia. Koska bevasitsumabihoidon tavoitteena on oireiden lievittäminen eikä eloonjäämisajan pidentäminen, ehdotamme, että potilaita hoidetaan, kunnes oireet lievittyvät ja kuvantaminen paranee; sen jälkeen hoito olisi lopetettava eikä sitä pitäisi käyttää pitkäaikaishoitona. Uusintapotilaiden osalta oireisten potilaiden tulisi saada hoitoa, ja oireettomat potilaat sekä potilaat, joilla on pitkäaikainen aivojen nekroosin pysyvyys, eivät tarvitse hoitoa. Lisäksi tutkimuksissa on raportoitu antiangiogeenisten lääkkeiden resistenssiä ; tällä hetkellä ei kuitenkaan ole tutkimuksia, joissa olisi raportoitu bevasitsumabiresistenssiä potilailla, joilla on säteilyaivojen nekroosi. Bevasitsumabiresistenssin osalta on edelleen kysymys siitä, pitäisikö bevasitsumabi lopettaa (ja potilasta seurata) ja antaa uudelleen, kun hoito etenee, vai pitäisikö ylläpitohoitoa antaa aivojen nekroosin tehokkaan hoidon jälkeen; lääkäreiden tulisi kiinnittää huomiota tähän kysymykseen. Tapaustietomme osoittavat, että uusi bevasitsumabihoito oli tehotonta, koska aivojen nekroosin edetessä pitkäaikaisen bevasitsumabikäytön jälkeen voi esiintyä bevasitsumabiresistenssiä. Lisäksi JCO raportoi, että liiallinen bevasitsumabihoito voi aiheuttaa liiallista verisuonten karsimista, mikä pahentaa paikallista iskemiaa ja hypoksiaa nekroosialueella ja johtaa aivojen nekroosin uusiutumiseen. Näin ollen syöpäpotilaille bevasitsumabihoito aivojen nekroosin etenemiseen asti voi aiheuttaa enemmän haittaa kuin hyötyä. Lisäksi bevasitsumabiresistenssin ilmetessä säteilyaivojen nekroosin hoitoon ei ole käytettävissä vaihtoehtoa, mikä johtaa epäjohdonmukaisiin kliinisiin hoitoihin ja vaikuttaa kliiniseen tehoon.
Preventio on paras hoito:
Säteilyaivojen nekroosi on komplikaatio, joten tärkein hoito on aivojen nekroosin esiintyvyyden vähentäminen. Stereotaktisen sädehoidon haasteena on se, miten hyvin aivokudos sietää suuren annoksen sädehoitoa. Tällä hetkellä alalla ei ole päästy yksimielisyyteen kasvaimen ja hoitotekijöiden, kuten hoitomäärän, kasvaimen segmentoinnin ja kasvaimen annoksen, vaikutuksesta aivojen nekroosin esiintyvyyteen.Tianjinin kasvainsairaalassa tehdyt tutkimukset osoittavat, että annosten määrä, se, käytetäänkö koko aivojen sädehoitoa, ja sädehoito BED ovat tekijöitä, jotka vaikuttavat säteilyaivojen nekroosin esiintyvyyteen. Vastaanottajan toimintaominaiskäyrä (ROC) osoittaa, että sädehoidon BED on ainoa hyvä sädeaivojen nekroosia ennustava tekijä. Säteilyaivojen nekroosin BED-kynnysannoksesta (> 7410 cGy) laskettujen annosten lukumäärän perusteella, ja suosittelemme kliinisessä käytännössä myös seuraavaa . Lyhyesti sanottuna ennaltaehkäisy on paras hoito, ja sopivan määrätyn annoksen käyttäminen historiatietojen ja potilaan tilan perusteella on avainasemassa säteilyaivojen nekroosin esiintyvyyden vähentämisessä.