Maaliskuussa 1883 Delawaren osavaltion lainsäätäjä hyväksyi lain, jolla perustettiin Wilmingtonin puistokomissaarien neuvosto. Lautakuntaan nimitettiin kymmenen palkatonta miestä suunnittelemaan ja rakentamaan Wilmingtonin puistoja. Lopulta heidän työnsä tuloksena syntyivät Brandywinen, Rockfordin ja Canbyn puistot.
Komissaarit palkkasivat kuuluisan maisema-arkkitehdin Frederick Law Olmstedin etsimään parhaat paikat näille puistoille. Hän ehdotti, että kaupunki ostaisi maata Brandywine-joen molemmin puolin.
Jokea vastapäätä siellä, missä nykyinen eläintarha sijaitsee, asui irlantilainen Archibald Rowan. Hän valmisti Delawaren ensimmäisen painetun kankaan. Maalla, jossa eläintarha nyt sijaitsee, oli julkinen amfiteatteri, jossa ihmiset kävivät kuuntelemassa aikansa kuuluisia puhujia. Heidän joukossaan olivat Daniel Webster, John C. Calhoun ja Henry Clay. Sanotaan jopa, että George Washington kokosi joukkonsa eläintarhan yläpuolella olevalla kentällä lähellä Washington Streetin siltaa Amerikan vallankumouksen aikana. Vuonna 1904 tohtori James H. Morgan tuli puistokomissaarien lautakuntaan ja esitti ajatuksen eläintarhan perustamisesta Wilmingtoniin. Hän pystyi lahjoittamaan joitakin eläimiä, jos lautakunta maksaisi eläinsuojat ja aidat. Eläintarhan rajat olivat hyvin erilaiset kuin nykyään. Eläintarhan pääalue oli vanhan karhunkuopan (nykyistä Andien kondorien näyttelyä vastapäätä) ja eksoottisten eläinten talon alue, ja se ulottui jokea pitkin. Ankat ja hanhet, belgialaiset jänikset, merikilpikonna ja merilokki kuuluivat alkuperäiseen kokoelmaan.
Eläintarhan takana olevaa asuinaluetta pidettiin Washington Heightsina, ja sen kansalaisyhdistys auttoi eläintarhan hallinnoinnissa. Vuonna 1905 järjestö muutti nimensä Wilmington Free Zoological Associationiksi, ja Wilmingtonin eläintarha oli syntynyt.
Monet eläimet tulivat ja menivät eläintarhaperheestä. Vuosina 1921-1928 eläintarhaan lahjoitettiin yksitoista hirveä, kolme puhvelia, kaksi kotkaa, viisi apinaa, vuohia, kaksi mustakarhua, ankkoja, papukaijoja, kaksi pesukarhua, yksi murmelina ja kolme alligaattoria. Vuonna 1928 vanha karhukuoppa täytettiin ja rakennettiin kolme uutta karhuhäkkiä. Ne seisovat edelleen pääeläintarhassa, hallintorakennuksen vieressä. Tänä aikana mukavuusasema (eksoottisten eläinten talo) muutettiin apinataloksi, jossa oli suuria rautalankahäkkejä, joissa asui muun muassa mangabeja, makakkeja ja orava-apinoita.
Seuraava suuri muutos tapahtui vuonna 1950, kun seura päätti rakentaa lasten eläintarhan. Lasten alue oli tarkoitus rakentaa satuteemalla akvaarioineen, pikkutaloineen ja lintujen suojelualueineen. R.R. Carpenter keräsi varoja lahjoittamalla Philadelphia Philliesin ammattilaisbaseball-ottelun perheillan tuotot.
Pohjamaa rikottiin vuonna 1952. Wilmingtonin Lions Club oli myös merkittävä varainhankkija hankkeessa. Pikkurakennuksia oli yksitoista, joista jokainen keskittyi eri Äiti Hanhen hahmoon. Kaikki näyttelyrakennukset olivat kirkkaasti maalattuja, ja niissä oli maatilan eläimiä, jotka alueen maanviljelijät lahjoittivat joka kevät. Tämä alue sijaitsi eläintarhan kauimmaisessa osassa, jossa nykyään pidetään vesipäästä ja saukkoja. Lasten eläintarhan ensimmäisenä vuonna siellä kävi 46 000 kävijää. Teemaosasto säilyi alkuperäisessä muodossaan 1970-luvun loppupuolelle asti.
Vuoteen 1963 mennessä pääeläintarha oli rappeutunut, ja se oli pakko sulkea, kun taas lasten eläintarha pysyi auki. Vuonna 1971 New Castle County otti eläintarhan haltuunsa ja palkkasi Hans Rosenbergin eläintarhan valvojaksi. Hän lisäsi eläintarhan kokoelmaa, mutta piti apinatalon suljettuna yleisöltä, vaikka eläimiä oli edelleen siellä.
Vuonna 1979 Tom Skeldon tuli Hans Rosenbergin tilalle ja kehitti Delawaren eläintieteellisen yhdistyksen. Tänä aikana rakennettiin hallintorakennus toimistoineen ja keittiöineen. Tiikerinäyttely rakennettiin vanhan ankkalammen paikalle.
Nancy Falascosta tuli eläintarhan johtaja vuonna 1981. Hän tuli alun perin eläintarhan henkilökuntaan vuonna 1978 eläintarhan kuraattoriksi. Hän työskenteli Brandywinen eläintarhassa lähes 37 vuotta eläkkeelle jäämiseensä asti huhtikuussa 2013.
Uusi yleissuunnitelma laadittiin ja pantiin täytäntöön. Lasten eläintarhan vanhat julkisivut purettiin ja uusia näyttelyesineitä kehitettiin. Pohjois- ja Etelä-Amerikan ja lauhkean Aasian teema otettiin käyttöön. Pääomaparannuksia jatkettiin rakentamalla jokisaukko-näyttely, uusi eläinsairaala, tiikerinäyttelyn laajennus, uusi sisäänkäynti ja uudet käymälät. Parannuksia tehtiin edelleen.
Brandywinen eläintarha täytti 100 vuotta vuonna 2005. Monet alueellisen yhteisön sukupolvet juhlivat sitä vierailemalla eläintarhassa ja kertomalla tunteistaan, jotka kertoivat heidän kiintymyksestään eläimiin ja Brandywinen eläintarhan merkityksestä heidän nuoruusvuosinaan, sillä se opetti heille, millainen rooli ihmisillä on lajien selviytymisessä ja ympäristönsuojelussa
.