CD31: muutakin kuin endoteelisolujen merkkiaine

Fornasa ym.6 käyttävät ateroskleroosille alttiita apolipoproteiini E-puutteisia (Apoe-/-) hiiriä osoittaakseen, että aa551-574 – synteettinen peptidi, joka sijaitsee Ig-domeenin 6 karboksyyliterminaalissa (kuva 1) – tukahdutti angiotensiini II:n (Ang-II) perfuusion aiheuttamat AAA:t ja ateroskleroosin. Tämä peptidi vähensi ateroskleroottista leesiota ja periaortan leukosyyttien infiltraatiota ja lisäsi kollageenin kerrostumista aortan juuren ateroskleroottisissa plakeissa ja vatsa-aortassa. Vaikka käytämme yleensä CD31:tä EY:n merkkiaineena angiogeneesin havaitsemiseksi ateroskleroottisissa ja AAA-leesioissa, sen ilmentyminen muissa soluissa tekee sen patobiologiasta monimutkaista. Tietyissä ympäristöissä solut voivat ilmentää CD31:n eri muotoja, joilla on erilaisia tehtäviä. Kullakin CD31:n domeenilla (kuva 1) on erilainen rooli soluissa sekä verisuonitautien ja muiden tulehdussairauksien kehittymisessä. Esimerkiksi CD31 menettää solujen välisen liitoskohdan ilmentymismallinsa sen jälkeen, kun EY:t altistuvat tulehdussytokiineille. Neutrofiilit menettävät CD31:n pintaekspressiota in vitro transendoteelisen migraation tai ekstravasaation jälkeen ihmisen ihossa, joka on siirretty vakavaan yhdistettyyn immuunipuutokseen sairastuneille hiirille.7,8 Aikaisemmat tutkimukset osoittivat, että CD31 pilkkoutuu domeenien 5 ja 6 välissä ja erittyy väliaineeseen ensisijaisesti viljellyissä ihmisen T-soluissa tai T-solulinjoissa, mikä tehostaa T-solujen aktivoitumista.9 CD31-signaalin puuttuminen tehostaa T-solujen aktivoitumista10 ja lisää T-solujen infiltraatiota ateroskleroottisiin valtimoihin.11 Näin ollen ainakin osa CD31:n solunulkoisista domeeneista tarvitaan CD31-signaalin välittämiseen ja T-solujen aktivoitumisen tukahduttamiseen, ja nämä domeenit saattavat kadota ateroskleroosin ja AAA:n kehittymisen aikana. Fornasa ym.6 osoittavatkin, että hiirten ateroskleroottisista leesioista tai ateroskleroosia tai AAA:ta sairastavien hiirten perifeerisestä verestä saaduista CD4+ T-soluista puuttuu solunulkoinen CD31. Eksogeeninen CD31-peptidi aa551-574 ihmisistä tai hiiristä (kuva 1) osoitti annosriippuvaista ihmisen T-solujen immuunivasteiden tukahduttamista.9In vitro aa551-574 tukahdutti hiiren pernasolujen solunsisäisen Ca2+ -mobilisaation CD3- ja CD28-ristisidoksen indusoimaa hiiren pernasoluja. Viivästyneen yliherkkyyden hiirimallissa tämä peptidi vähensi 2-kloori-3-nitrobenseenin aiheuttamaa korvan paksuutta.9 Ateroskleroosin ja AAA:n väheneminen Fornasan ym. tutkimuksessa voi siis johtua siitä, että aa551-574 osallistuu tukahdutettuihin T-solujen immuunivasteisiin. Vaikka aa551-574 ei vaikuttanut verenkierrossa olevien verisolujen kokonaismäärään, se vähensi CD69+-aktivoituja T-soluja ja tulehdussytokiinien eritystä ja lisäsi vastavuoroisesti perifeerisiä CD4+CD25+FoxP3+-sääteleviä T-soluja.6

Fornasan ym. tutkimuksessa keskitytään CD31:n merkitykseen ateroskleroosissa ja AAA:ssa, mutta CD31:llä voi olla osuuttaan myös muihin T-soluihin liittyviin ihmissairauksiin, ja se voi vaikuttaa mihin tahansa CD31:aa ilmentävään soluun. Fornasa ym. käyttivät CD31-peptidiä aa551-574 vähentämään CD4+-spesifisiä immuunivasteita hapettunutta matalan tiheyden lipoproteiinia (oxLDL) vastaan – autoantigeeniä, joka vähentää solunulkoista CD31:tä ja samalla liukoisen CD31:n määrä lisääntyy supernatantissa viljellyissä CD4+ T-soluissa9 , mikä viittaa siihen, että CD31 osallistuu T-solujen autoimmuniteettiin. Ateroskleroottisissa plakeissa ja aneurysmaattisessa periaortassa CD31-peptidi kohdistuu myös makrofageihin, mikä johtaa solunsisäisen proteaasi-ekspression vähenemiseen ja makrofagien sytokiinien ja kemokiinien (esim. IL6, MCP-1, MIP-1α ja MIP-1β) aktiivisuuden ja vapautumisen vähenemiseen.6 Makrofagit ovat luultavasti runsaimpia tulehdussoluja ateroskleroottisissa ja AAA-vaurioissa. Vaikka sitä, muuttuiko CD31:n ilmentyminen makrofageissa12 Ang-II-perfuusion ja ateroskleroosin ja AAA:n käynnistymisen yhteydessä, ei ole testattu, aa551-574 in situ -kohdistaminen makrofageihin in vivo ja makrofagien toiminnan tehokas estäminen in vitro laajentavat CD31:n patobiologian tähän yleiseen tulehdukselliseen solutyyppiin, joka liittyy useimpiin, joskaan ei kaikkiin, ihmisen tulehdussairauksiin.

Cd31:n rooli T-solujen aktivaatiossa on aiemmin epäilty tromboosissa, ateroskleroosissa, AAA:ssa ja monissa muissa tulehdussairauksissa ja jopa ikääntymisessä. CD31-puutteelliset hiiret ovat alttiita sairastumaan ateroskleroosiin, niveltulehdukseen ja kokeelliseen autoimmuunienkefalomyeliittiin. Ihmisveressä sekä CD4+ että CD8+ T-solut menettävät CD31:tä ikääntymisen myötä, ja tromboosiriski kasvaa samanaikaisesti.13 Iäkkäillä Apoe-/-hiirillä (molemmat sukupuolet) CD4+CD31+-solujen määrä aortan juuren leesioissa tai verenkierrossa on kolminkertainen hiirillä, joilla on trombi, verrattuna hiiriin, joilla ei ole trombia. Kun Apoe-/-hiiret immunisoitiin minimaalisesti modifioidulla LDL:llä, pernasta peräisin olevat CD4+CD31- solut lisääntyivät kaksi kertaa nopeammin kuin CD4+CD31+-solut.11 Nämä havainnot viittaavat siihen, että tromboosi vähentää CD31:n ilmentymistä, mikä lisää T-solujen lisääntymistä. Ihmisillä perifeeristen CD4+CD31+- ja CD8+CD31+-solujen määrä vähenee merkittävästi AAA-potilailla, ja CD4+CD31- ja CD8+CD31-solujen määrä lisääntyy vastavuoroisesti. Perifeeristen CD4+CD31- solujen määrä korreloi positiivisesti (R= 0,324, P < 0,01), kun taas CD8+CD31+ solujen määrä korreloi negatiivisesti (R=0,244, P < 0,05) AAA:n poikkileikkauksen pinta-alan kanssa.14 Fornasa ym.6 esittivät samat havainnot kokeellisista AAA:ista ja ateroskleroosista kuin ihmisillä.14 Ehjän CD31:n ilmentymisen puute liittyy immunosuppressiivisten toimintojen menetykseen sekä ateroskleroosin ja AAA:n lisääntyneeseen esiintyvyyteen ihmisillä ja hiirillä.

Saman ryhmän tutkimukset paljastivat joitakin ristiriitaisia havaintoja. Naaraspuolisilla Apoe-/-hiirillä koko CD31:n solunulkoisen osan lihaksensisäisellä geeninsiirrolla tai sellaisilla hiirillä, joilta puuttuvat Ig-domeenit 1-2, kehittyi erilaisia fenotyyppejä. Kuuden kuukauden kuluttua hiiret, jotka saivat DNA-konstruktion, joka sisälsi koko CD31:n solunulkoisen osan, pienensivät merkittävästi ateroskleroottisen leesion kokoa, intraplaquen sisäistä fibriinikerrostumaa ja Th1.2+ T-solujen infiltraatiota, perifeeristen aktivoitujen T-solujen (CD3+CD4+CD69+) lukumäärää ja pernan T-solujen proliferaatiota verrattuna niihin hiiriin, joita hoidettiin DNA-konstruktiolla, josta puuttuivat Ig-verrokkialueet 1 – 2, tai pelkällä lääkeaineella.15 Nämä havainnot viittaavat epäsuorasti siihen, että Ig-domeenit 1-2 auttavat säätelemään T-solujen aktivaatiota ja ateroskleroosia, kun taas Ig-domeenin 6, joka sisältää peptidin aa551-574, läsnäolo ei riitä tukahduttamaan T-solujen toimintaa. On mahdollista, että Ig-domeenit 1-2 ovat välttämättömiä CD31:n transhomofiilisen vuorovaikutuksen välittämiseksi soluissa, jotka ilmentävät ehjää CD31:tä.5 Sitä vastoin soluissa, jotka ilmentävät typistettyä CD31:tä – kuten ateroskleroottisista ja AAA-vaurioista peräisin olevat T-solut ja makrofagit – jäljelle jäävä Ig-domeenin 6 ekstrasellulaarinen vierekkäisväyläfragmentti altistuu leukosyyteissä CD31:n aktivaation indusoiman irtoamisen jälkeen. Määrittelemättömien molekyylimekanismien avulla peptidi aa551-574 voi palauttaa CD31/SHP2:n inhibitorisen reitin, joka muutoin mitätöityy transhomofiilisten Ig-domeenien 1-2 menettämisen myötä CD31:n irtoamisen myötä. Fornasan ym. tutkimuksessa ehdotetaan tämän peptidin terapeuttista käyttöä kokeellisessa ateroskleroosissa ja AAA:ssa.

Interintäristiriita: ei ilmoitettu.