ulkoministeri
Vaikka Webster oli yksi Whig-puolueeseen liittyneiden Jacksonin vastaisten voimien johtajista, hän tuki varauksetta presidentti Andrew Jacksonin kantaa vuoden 1832 mitätöintikriisin aikana. Vuonna 1836 Massachusettsin whigit nimesivät Websterin presidenttiehdokkaakseen, mutta muita whigiehdokkaita vastaan hän sai vain Massachusettsin valitsijamiesten äänet. Tunnustuksena hänen asemastaan puolueessa ja kiitoksena hänen tuestaan kampanjan aikana presidentti William Henry Harrison nimitti hänet ulkoministeriksi vuonna 1841. Hän jatkoi tässä tehtävässä John Tylerin aikana, joka nousi presidentiksi, kun Harrison kuoli kuukausi virkaanastujaisten jälkeen. Webster oli ainoa whig, joka pysyi kabinetissa sen jälkeen, kun Tyler kieltäytyi hyväksymästä Henry Clayn laatimaa puolueohjelmaa. Webster jäi tehtävään siinä toivossa, että hän voisi Tylerin vaikutusvallan avulla saada kannattajakunnan, joka varmistaisi hänen nimityksensä Tylerin seuraajaksi. Hän sai yleisen hyväksynnän taidollaan ratkaista Mainen ja Kanadan välinen kiista Websterin ja Ashburtonin välisessä sopimuksessa vuonna 1843. Tämä kiista oli ollut merkittävä englantilais-amerikkalaisten jännitteiden lähde lähes vuosikymmenen ajan. Hän lähetti myös Caleb Cushingin itään solmimaan kauppasuhteita Kiinan kanssa, vaikka hän ei ollut enää virassaan, kun Cushing teki sopimuksen. Loppuvuodesta 1843 Webster tunsi, ettei hän enää nauttinut Tylerin luottamusta, ja hän taipui whigien painostukselle ja vetäytyi virastaan.
Huolimatta pettymyksestään, kun hän ei saanut presidenttiehdokkuutta vuonna 1844, Webster kampanjoi aktiivisesti Henry Clayn puolesta, joka oli hänen arkipäivänsä puolueessa. Palattuaan senaattiin vuonna 1844 Webster vastusti Texasin liittämistä ja tuomitsi ekspansiivisen politiikan, joka huipentui sotaan Meksikon kanssa. Sodan jälkeen hän pyrki sulkemaan orjuuden pois vasta hankituilta alueilta ja äänesti Wilmot Provison puolesta. Kun Kalifornian hakemus liittyä unioniin vapaana osavaltiona vuonna 1849 synnytti kriisin, hän kuitenkin tyrmistytti äänestäjänsä tukemalla Clayn kompromissia.
Vaikka pohjoisen liikemiehet, jotka halusivat sisäistä rauhaa, hyväksyivät Websterin maaliskuussa 1850 pitämän puheen, jossa hän puolusti uutta pakenevia orjia koskevaa lakia, keskivertokansalaiset olivat tyrmistyneitä. Websteristä tuli heinäkuussa 1850 jälleen ulkoministeri Millard Fillmoren kabinettiin. Vuonna 1852 hän menetti viimeisen toivonsa presidentiksi, kun whigit ohittivat hänet ja suosivat kenraali Winfield Scottia, entistä demokraattia. Syvästi närkästyneenä hän kieltäytyi tukemasta puolueen ehdokasta. Hän kuoli juuri ennen vaaleja 24. lokakuuta 1852.