Pelattuaan lyhyesti Newark Eaglesissa Negro National Leaguessa vuosina 1944 ja 1945 Newcombe teki sopimuksen Dodgersin kanssa. Yhdessä kiinniottaja Roy Campanellan kanssa Newcombe pelasi ensimmäisessä 1900-luvun Yhdysvalloissa perustetussa rodullisesti integroidussa baseball-joukkueessa, New England League -liigan Nashua Dodgersissa vuonna 1946. Hän jatkoi Nashuan joukkueessa vuonna 1947 ennen kuin hänet ylennettiin AAA-luokan International League -liigan Montreal Royals -joukkueeseen vuonna 1948.
Newcombe debytoi Brooklynin joukkueessa 20. toukokuuta 1949, ja hänestä tuli Dan Bankheadin ja Satchel Paigen jälkeen kolmas afroamerikkalainen syöttäjä Major Leaguessa. Effa Manley, Eaglesin liiketoimintapäällikkö, suostui siihen, että Dodgersin Branch Rickey teki Newcomben kanssa sopimuksen. Manleylle ei maksettu korvausta Newcomben vapauttamisesta.:s.288 Hän auttoi Dodgersin välittömästi liigan mestaruuteen, sillä hän saavutti seitsemäntoista voittoa, johti liigan shutout-tilastoa ja pelasi 32 peräkkäistä pisteetöntä sisävuoroa. Hän oli myös ensimmäisten neljän mustan pelaajan joukossa, jotka nimettiin All-Star-joukkueeseen yhdessä joukkuetovereiden Jackie Robinsonin ja Roy Campanellan sekä Indiansin Larry Dobyn kanssa. The Sporting News ja Baseball Writers’ Association of America nimesivät Newcomben vuoden tulokkaaksi. Vuonna 1950 hän voitti 19 peliä ja seuraavalla kaudella 20 peliä, ja vuonna 1951 hän johti myös liigan strikeout-tilastoa. Dodgersin ja Giantsin välisessä ikimuistoisessa pudotuspeliottelussa kauden 1951 lopussa Newcomben tilalle tuli Ralph Branca yhdeksännen sisävuoron loppupuolella, kun Clyde Sukeforth kehotti manageri Chuck Dresseniä tuomaan Brancan kentälle. Branca antoi sitten Bobby Thomsonille walk-off-kotijuoksun, jolla Giants voitti mestaruuden.
Kahden vuoden pakollisen sotilaspalveluksen jälkeen Korean sodan aikana Newcombe koki pettymyksen kaudella 1954, jolloin hän pelasi kauden 9-8 4,55 ansaitun juoksun keskiarvolla, mutta palasi muotoonsa seuraavana vuonna sijoittumalla NL:n toiseksi sekä voitoissa että ansaitun juoksun keskiarvolla 20-5 ja 3,20. Dodgers voitti samalla ensimmäisen World Series -sarjapelinsä historiassaan. Hänen kautensa 1956 oli vielä parempi: 27-7, 139 strikeouttia, 3,06 ERA, viisi shutouttia ja 18 täydellistä peliä, ja hän johti liigan voittoprosenttia toisena vuonna peräkkäin. Hänet nimettiin National Leaguen MVP:ksi, ja hänelle myönnettiin kaikkien aikojen ensimmäinen Cy Young -palkinto, joka silloin jaettiin yhdistetyn Major Leaguen parhaalle syöttäjälle. Hän oli ainoa pelaaja, joka voitti MVP-, Cy Young- ja Rookie of the Year -palkinnot, kunnes Justin Verlander onnistui siinä vuonna 2011. Newcombe oli vaikeuksissa vuoden 1956 World Seriesissä. Toisessa ottelussa Yogi Berran grand slam ajoi Newcomben ulos pelistä toisen vuoroparin alussa. Newcombe poistui pelikentältä pelin ollessa vielä kesken ja hyökkäsi Michael ”Buster” Brownin, pysäköinninvalvojan, kimppuun Brooklynin Ebbets Fieldin ulkopuolella. Hän oli hävinneen pelin syöttäjä seitsemännessä ottelussa. Berra, joka löi häneltä kolme kunnaria sarjassa, löi niistä kaksi Game 7:ssä. Yankees ja Johnny Kucks voittivat 9-0.
Dodgersin siirryttyä Los Angelesiin Newcombe aloitti kauden 1958 0-6, ennen kuin hänet kaupattiin Cincinnati Redsiin Steve Bilkoa, Johnny Klippsteinia ja kahta myöhemmin kauden aikana nimettävää pelaajaa vastaan. Hän teki Cincinnatissa ennätyksen 24-21, kunnes hänen sopimuksensa myytiin Clevelandiin vuoden 1960 puolivälissä. Hän pelasi Clevelandissa 2-3 pistettä ennen kuin hänet vapautettiin ja hän lopetti valioliigauransa. Newcombe myönsi, että alkoholismilla oli merkittävä rooli hänen uransa hiipumisessa.
28. toukokuuta 1962 Newcombe teki sopimuksen Nippon Professional Baseballin Central Leagueen kuuluvan Chunichi Dragonsin kanssa. Newcombe pelasi yhden kauden Japanissa jakaen aikaa ulkopelaajana ja ykköspesäpelaajana, syöttäen vain yhdessä ottelussa. Hän löi 81 ottelussa .262, teki 12 kunnaria ja 43 lyötyä juoksua (RBI).
Kymmenvuotisella valioliigaurallaan Newcombe kirjasi ennätyksen 149-90, 1129 lyöntipistettä ja 3,56 ERA:n, 136 täydellistä peliä ja 24 shutouttia 2154 syöttövuorossa. Syöttötaitojensa lisäksi Newcombe oli vaarallinen lyöjä, joka löi kaudella 1955 seitsemän kunnaria. Hän löi .271 (historian yhdeksänneksi paras keskiarvo syöttäjien joukossa), 15 kunnaria, 108 RBI:tä, 238 lyöntiä, 33 tuplaa, kolme triplaa, 94 juoksua ja kahdeksan varastettua pesää.