Hessen-Darmstadt kuului Napoleonin Reinin liittoon Napoleonin sotien aikana. Välirauhan aikana nopeasti laajentunut Hessen-Darmstadt yhdistyi pienempien Saksan osavaltioiden, kuten Kölnin vaaliruhtinaskunnan, yhteenliittymäksi. Valtion juridinen tilkkutäkki huipentui Ludvig I:n 1. lokakuuta 1806 antamaan asetukseen, jolla vanhat aluehallinnot lakkautettiin, mikä muutti Hessen-Darmstadtin ”patrimoniaalisten sirpaleiden mosaiikista keskitetyksi, absoluuttiseksi monarkiaksi”. Westfalenin herttuakunta, jonka Hessen-Darmstadt oli saanut vuonna 1803, luovutettiin Wienin kongressissa Preussin kuningaskunnalle. Hessen-Darmstadt sai kuitenkin korvaukseksi jonkin verran alueita Reinin länsirannalla, mukaan lukien tärkeän liittovaltion linnoituksen Mainzissa.
Naapurissa sijainnut Hessen-Kasselin maakreivikunta oli asettunut Preussin tueksi Napoleonia vastaan, ja se sulautettiin osaksi Länsi-Falssin kuningaskuntaa. Wienin kongressissa Hessen-Kassel perustettiin uudelleen Hessenin vaaliruhtinaskunnaksi. Erottaakseen kaksi Hessenin osavaltiota toisistaan suurherttuakunta muutti nimensä Hessenin ja Reinin suurherttuakunnaksi (saks. Großherzogtum Hessen und bei Rhein) vuonna 1816.
Vuonna 1867 suurherttuakunnan pohjoinen puolisko (Ylä-Hessen) tuli osaksi Pohjois-Saksan liittoa, kun taas Mainin eteläpuolinen puolisko suurherttuakunnasta (Starkenburg ja Reinin Hessen) jäi sen ulkopuolelle. Vuonna 1871 siitä tuli Saksan keisarikunnan osavaltio. Viimeinen suurherttua Ernst Ludwig (kuningatar Victorian pojanpoika ja Venäjän keisarinna Aleksandran veli) pakotettiin valtaistuimelta ensimmäisen maailmansodan lopussa, ja osavaltio nimettiin uudelleen Hessenin kansanvaltioksi (Volksstaat Hessen).
Toisen maailmansodan jälkeen suurin osa osavaltiosta yhdistyi Frankfurt am Mainin, Waldeckin alueen (Reinin provinssi) ja entisen Preussin provinssin Hessen-Nassaun kanssa uudeksi Hessenin valtioksi. Hessen-Nassausta jätettiin pois Montabaurin alue ja Hessen-Darmstadtin osa Reinin vasemmalla rannalla (Reinhessen), josta tuli osa Rheinland-Pfalzin osavaltiota. (Bad) Wimpfen – Hessen-Darmstadtin erillisalue – tuli osaksi Baden-Württembergin osavaltiota, Sinsheimin piirikuntaan. Huhtikuun 29. päivänä 1951 järjestetyn kansanäänestyksen jälkeen Bad Wimpfen siirrettiin Sinsheimin piiristä Heilbronnin piiriin. Tämä muutos Heilbronnin piiriin toteutettiin 1. toukokuuta 1952.