Human Vomeronasal Organ Function: A Critical Review of Best and Worst Cases

Abstract

Ihmisen vomeronasaalielin (vomeronasal organ, VNO) on herättänyt jonkin verran kiinnostusta tieteellisessä kirjallisuudessa ja huomattavaa spekulaatiota populaaritieteellisessä kirjallisuudessa. Ihmisen VNO:n tehtävä on sekä hylätty naureskellen että väitetty vakuuttavasti. Kysymys VNO:n toiminnasta on tarpeettomasti kytketty erilliseen kysymykseen siitä, onko feromoniviestinnällä mitään sijaa ihmisten keskuudessa, aiheeseen, joka itsessään on juuttunut ristiriitaisiin määritelmiin. Tässä katsauksessa pyritään punnitsemaan todisteita ihmisen VNO-toiminnan puolesta ja sitä vastaan, irrottamaan tämä kysymys feromoniviestinnästä ja antamaan feromonille toimiva määritelmä. Tarvitaan lisää kokeellista työtä, jotta voidaan ratkaista ristiriitaiset todisteet ihmisen VNO-toiminnan puolesta ja sitä vastaan, mutta kemiallista viestintää näyttää tapahtuvan ihmisten keskuudessa. Useat kirjallisuudessa raportoidut esimerkit eivät kuitenkaan täytä ehdotettua määritelmää feromonien avulla tapahtuvalle viestinnälle: ”kemialliset aineet, joita yksi lajin jäsen vapauttaa kommunikoidakseen toisen lajin jäsenen kanssa molemminpuoliseksi hyödyksi”.

Esittely

Omeronasaalielin (vomeronasaalielin, VNO) on aksessorisen hajujärjestelmän perifeerinen aistinelin. Useimmilla sammakkoeläimillä, matelijoilla ja nisäkkäillä parittaiset elimet sijaitsevat nenän väliseinän tyvessä tai suun katossa. On olemassa lukuisia esimerkkejä vomeronasaalisen järjestelmän osallistumisesta kemialliseen viestintään, vaikka feromoniviestintä ei kuulu yksinomaan vomeronasaalisen järjestelmän toimivaltaan. Seerumin luteinisoivan hormonin ja testosteronin nousu, kun uroshiiret ja -hamsterit altistetaan naaraiden antamille kemosensorisille ärsykkeille, näyttää olevan täysin riippuvainen vomeronasaalisesta eheydestä (Coquelin ym., 1984; Pfeiffer ja Johnston, 1994). Normaalisti uroksille altistumisesta johtuva kohdun kasvun ja estruksen indusoituminen naaraspuolisilla preeriamyyrillä on myös riippuvainen ehjästä VNO:sta (Tubbiola ja Wysocki, 1997). On olemassa lukuisia muita käyttäytymismalleja ja fysiologisia reaktioita, joissa sekä vomeronasaaliset että hajuaistimukset vaikuttavat (Wysocki ja Meredith, 1987; Johnston, 1998), ja joitakin, joissa pääasiallinen hajujärjestelmä näyttää olevan kriittinen (ks. jäljempänä). Joillakin ei-nisäkäslajeilla, esimerkiksi käärmeillä, vomeronasaalista kemoreseptiota voidaan käyttää saaliin jäljittämiseen (Halpern, 1987), mikä ei todennäköisesti ole feromonitoiminto. Sitä, onko nisäkkäiden vomeronasaalijärjestelmillä samanlaisia ei-sosiaalisia viestintätehtäviä, ei ole tutkittu perusteellisesti. Ihmisillä on pitkään kiistelty siitä, onko aikuisilla lainkaan VNO:ta. Viimeaikaiset endoskooppiset ja mikroskooppiset havainnot viittaavat siihen, että useimmilla aikuisilla on elin ainakin toisella puolella. Tässä katsauksessa selvitetään sen toimintaa.

Kuvaus: anatomiset, kehitykselliset ja geneettiset todisteet

Rakenne

Ihmisen alkion VNO:n olemassaolo, joka on samanlainen kuin muiden lajien VNO:t, on kiistaton (Boehm ja Gasser, 1993). Se sisältää bipolaarisia soluja, jotka muistuttavat muiden lajien kehittyviä vomeronasaalisia sensorisia hermosoluja, ja se tuottaa myös luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin (LHRH) tuottavia soluja kuten muillakin lajeilla (Boehm ym., 1994; Kajer ja Fischer Hansen, 1996). Nämä kirjoittajat osoittivat rakenteen yksinkertaistuvan kehityksen myöhemmässä vaiheessa. Jälkimmäiset eivät kyenneet löytämään VNO:n rakennetta myöhemmissä vaiheissa (19 viikkoa), vaikka toiset ovat osoittaneet yksinkertaistetun mutta selkeän VNO:n jatkavan kasvuaan ainakin 30 viikkoon asti (Bohm ja Gasser, 1993; Smith ym., 1997). Lukuisat raportit aikuisten ihmisten nenän väliseinän VNO:ksi kutsutusta rakenteesta ovat yhtä mieltä siitä, että se on väliseinän limakalvolla oleva sokeasti päättyvä divertikkeli, joka avautuu syvennyksen (VNO-kuopan) kautta nenäonteloon ∼2 cm:n päähän sieraimesta. Tämän rakenteen sijainti vastaa VNO:n sijaintia alkioissa (Trotier ym., 2000), ja se on muodoltaan samankaltainen yksinkertaistettu, eikä siinä ole suuria verisuonia, onteloita tai tukirustoa. Rakenne on raportoitu ainakin yksipuolisesti 90 prosentilla tai useammalla koehenkilöllä joissakin raporteissa ja 50 prosentilla tai harvemmalla toisissa raporteissa. Trotier ja muut osoittivat hiljattain, että VNO-kuopan endoskooppinen ulkonäkö voi vaihdella: se voi olla yksiselitteinen yhdessä tarkastuksessa ja näkymätön myöhemmässä tarkastuksessa tai päinvastoin (Trotier ja muut, 2000). Niiden henkilöiden todellinen prosenttiosuus, joilla on vähintään yksi VNO-kuoppa, saattaa siten olla aliarvioitu monissa tutkimuksissa. Trotier ym. arvioivat, että ∼92 %:lla tutkittavista, joille ei ole tehty väliseinäleikkausta ja jotka on tutkittu useita kertoja, on jonkinlaista näyttöä vähintään yhdestä VNO-kuopasta, mutta huomattavasti pienempi määrä väliseinäleikkauksen jälkeen (Trotier ym., 2000). Tavallinen septaleikkaus saattaa poistaa VNO:t, ja vomeronasaalin poiston haittavaikutuksista on yksittäisiä raportteja, mutta systemaattista tutkimusta ei ole tehty. Useat kirjoittajat (Moran ym., 1991; Johnson ym., 1994; Trotier ym., 2000) kuvaavat raadoilla tehdyissä histologisissa tutkimuksissa tai nenäkirurgian yhteydessä poistetussa septumkudoksessa sokeasti päättyvää putkea, jota reunustaa kaikilta sivuilta pseudostratifioitunut epiteeli ja johon liittyy submukoottisia rauhasia. Vaikuttaa erittäin todennäköiseltä, että tämä rakenne on aikuisen ihmisen vomeronasaalielimen jäännös. Sanan elin käyttö tässä yhteydessä ei edellytä toimintaa.

Paras tapaus: Valtaosalla aikuisista ihmisistä on VNO.

Pahin tapaus: On olemassa nenän epiteelin divertikkeli, joka sattuu sijaitsemaan huomattavan johdonmukaisesti VNO:n odotetulla paikalla.

Mielipide: Aikuisen ihmisen VNO on olemassa.

Mikroanatomia

Ihmisen VNO:ta reunustava epiteeli on erilainen kuin muiden lajien VNO:n epiteeli ja erilainen kuin ihmisen haju- tai hengitysteiden epiteeli (Moran ym., 1991; Stensaas ym., 1991). Siinä on monia pitkänomaisia soluja, jotka esittävät mikrovillapinnan elimen luumeniin, mutta useimmat niistä eivät ole samanlaisia kuin muiden lajien mikrovillapintaiset vomeronasaaliset aistinelimet (VSN). Niillä ei ole osoitettu olevan epiteelistä lähteviä aksoneita eikä synaptista kontaktia epiteelissä olevien aksonien kanssa, joten jos ne ovat kemosensitiivisiä, niillä ei ole ilmeistä tapaa kommunikoida aivojen kanssa.

Kahdessa ihmisen aikuisen ihmisen vomeronasaaliepiteelistä tehdyssä tutkimuksessa on raportoitu bipolaaristen solujen läsnäolosta, jotka muistuttavat muilla lajeilla ja ihmisen varhaisissa alkioissa esiintyviä VSN:iä. Nämä solut sisältävät hermosoluille tyypillisiä merkkiaineita. Takami ym. ja Trotier ym. havaitsivat näissä soluissa neuronispesifisen enolaasin (NSE) värjäytymistä (Takami ym., 1993; Trotier ym., 2000). Molemmista raporteista käy selvästi ilmi, että tällaisten solujen määrä on pieni: ∼4 solua 100 μm epiteelipintaa kohti (Takami ym., 1993) tai vähemmän (Trotier ym., 2000). Kummassakaan ei havaittu kaikkien muiden tutkittujen lajien VSN-soluille ominaista hajumerkkiproteiinin (OMP) värjäytymistä. Kukaan ei ole pystynyt osoittamaan, että nämä aikuisen ihmisen VNO:n VSN:n kaltaiset solut kapenevat alaspäin muodostaen aksoneita niiden tyvipäässä. Aksoneita havaitaan epiteelissä (Stensaas ym., 1991), mutta ne eivät ole jatkuvassa tai synaptisessa kontaktissa epiteelisolujen kanssa. Aksonikimppuja on raportoitu submucosassa (Stensaas ym., 1991), mutta ne eivät näytä syntyvän lamina proprian läpäisevistä aksonikimpuista samalla tavalla kuin muiden lajien vomeronasaaliepiteeleissä. Lisäksi se, että muutamat ihmisen VNO-solut muistuttavat morfologisesti VSN-soluja, ei sulje pois muiden solutyyppien kemosensitiivisyyttä. Ihmisen vomeronasaalinen epiteeli eroaa ulkonäöltään sekä muiden lajien VNO:iden sensorisista ja ei-sensorisista epiteeleistä että nenän ”hengitysteiden” epiteelistä (Moran et al., 1991; Stensaas et al., 1991). Solujen toiminta ei käy heti ilmi niiden morfologiasta. OMP:n puuttuminen ja mahdolliset ilmoitukset oletetuista vomeronasaalireseptorigeeneistä (ks. jäljempänä) merkitsevät kuitenkin sitä, että mahdolliset tällaiset solut eroavat huomattavasti muiden lajien tunnetuista VSN-soluista.

Paras tapaus: Ihmisen VNO:ssa on aistineuroneja muistuttavia soluja, vaikka näissä ei olekaan monia muita muiden lajien VSN:ien ominaisuuksia eikä aksoneita ole tunnistettu. (Spekulatiivinen) Muut solut voisivat mahdollisesti olla kemosensitiivisiä, vaikka morfologiassa tai minkään muun solutyypin tyypillisissä värjäytymismalleissa ei ole mitään todisteita tästä.

Pahin tapaus: Ihmisen VNO:ssa ei ole neuroneja, joilla on muiden lajien VSN:n ominaispiirteitä, eikä muita soluja, joilla on vomeronasaaliepiteelistä lähteviä selkeitä aksoneja.

Mielipide: Ei ole selviä sensorisia neuroneja.

Reseptorigeenien ekspressio

Uudemmat todisteet (Dulac ja Axel, 1995; Herrada ja Dulac, 1997; Matsunami ja Buck, 1997; Ryba ja Tirrindelli, 1997) viittaavat siihen, että nisäkäslajit, joilla on toimivia VNO:ita, ekspressoivat kahta geeniperhettä (V1R ja V2R), jotka näyttävät koodaavan ”seitsemän transmembraanidomeenin” membraaniproteiineja, joiden ajatellaan olevan varsinaisia kemistisekseptorimolekyylejä. Nämä geenit ilmentyvät VSN:ssä, ja ne ovat näennäisen transmembraaniorganisaationsa puolesta samankaltaisia kuin hajureseptorigeenit (Buck ja Axel, 1991), mutta eroavat toisistaan suurelta osin DNA-sekvenssiltään. Nämä geenit nimettiin ”oletetuiksi feromonireseptorigeeneiksi”, vaikka niiden löytöhetkellä todisteet siitä, että ne voisivat koodata feromonireseptorimolekyylejä, olivat heikkoja. Niiden ilmentyminen vomeronasaalisessa epiteelissä ei ole tae: jotkin feromonit havaitaan selvästi pääasiallisessa hajujärjestelmässä (ks. jäljempänä), eikä vomeronasaalisen järjestelmän mahdollisia muita kuin feromonitoimintoja (kuten käärmeillä) ole tutkittu. Hiljattain Leinders-Zufall ym. osoittivat hiiren VSN:n fysiologisia vasteita aineille, joiden ilmoitetaan olevan feromoneja kyseisessä lajissa (Leinders-Zufall ym., 2000). Reagoivat neuronit sijaitsivat vomeronasaalisen epiteelin apikaalisessa vyöhykkeessä, jossa useimmat neuronit näyttävät ilmentävän V1R-luokkaan kuuluvien oletettujen vomeronasaalisten reseptorien geenien jäseniä. Tämä on toistaiseksi paras todiste siitä, että jotkut tämän geeniperheen jäsenet saattavat olla feromonireseptoreita. Neuronit olivat erittäin herkkiä ja erittäin valikoivia, ominaisuuksia, joita olemme odottaneet hyönteisten feromonireseptorineuroneilta. VSN:ien sähköiset vasteet virtsaan (Holy ym., 2000) antavat jonkin verran tukevaa näyttöä, mutta tässä raportissa ei käsitellä kysymyksiä siitä, mitkä aistineuronityypit reagoivat tai mitkä virtsan komponentit ovat stimuloivia.

Vomeronasaalireseptorigeenien kaltaisia geenejä on myös ihmisen genomissa. Ne, jotka löytyivät ensimmäisissä genomin läpi tehdyissä etsinnöissä, ovat selvästi pseudogeenejä (Dulac ja Axel, 1995; Herrada ja Dulac, 1997), eli niiden sekvenssissä on puutteita, jotka estäisivät odotetun transmembraaniproteiinin transkription ja translaation. Kaikkia vomeronasaalireseptorigeeneihin liittyviä ihmisen sekvenssejä ei ole tutkittu yksityiskohtaisesti, joten tähän negatiiviseen näyttöön on suhtauduttava varauksella. Noin 70 % tunnetuista hajureseptorigeeneistä on myös raportoitu olevan pseudogeenejä ihmisillä (Rouquier ym., 1998), vaikka uudemmissa raporteissa (Lane ym., 2000) on raportoitu alhaisemmasta prosenttiosuudesta, ja ihmisillä on edelleen hyödyllinen ja tärkeä hajuaisti. Tuoreessa artikkelissa Rodriguez ym. raportoivat, että jyrsijöillä on löydetty aiemmin havaitsematon ihmisen geeni, joka on läheistä sukua V1R-perheelle (Rodriguez ym., 2000). Sitä, ilmentyykö se ihmisen vomeronasaaliepiteelissä, ei raportoitu, mutta se ilmentyy pääasiallisessa hajuepiteelissä. Edellä esitetyn perusteella pitäisi olla selvää, että sen ilmentymispaikka ei sulje pois feromonien ilmaisutehtävää. Sen suhde eläinten vomeronasaaligeeneihin ei kuitenkaan ole hyvä todiste tällaisesta tehtävästä, eikä se valaise ihmisen vomeronasaalista toimintaa koskevaa kysymystä. Jos ihmisen vomeronasaaliepiteelissä havaitaan jonkin näistä geeneistä ilmentyvän, on mielenkiintoista tietää, ilmentyykö se aksonittomia VSN:iä muistuttavissa soluissa vai jossakin muussa solutyypissä. Kummassakin tapauksessa uudet ponnistelut sen selvittämiseksi, onko sillä yhteyttä aivoihin, olisivat ratkaisevia kaikkien toimintaa koskevien hypoteesien kannalta.

Paras tapaus: Se, että ihmisen hajuepiteelissä ilmentyy geeni, joka on sukua niille geeneille, jotka ilmentyvät VSN:ssä eläimillä, herättää mahdollisuuden, että löydetään muita uusia geenejä, jotka ilmentyvät ihmisen vomeronasaalisoluissa. On myös mahdollista, että ihmisen pääasiallisessa hajuepiteelissä sijaitsevat neuronit ovat saattaneet ottaa haltuunsa jyrsijöiden VSN-soluille osoitettuja tehtäviä.

Pahin tapaus: Vomeronasaalisen geeniperheen ekspressiivisen geenin koodaama reseptori voisi sitoa ihmisellä tavallista hajua tai ainetta, joka on feromoni muilla lajeilla mutta ei ihmisellä. Ei ole todisteita siitä, että geenin proteiinituote, jos sellainen on, ilmentyisi apikaalisella pintakalvolla sellaisessa paikassa, johon ulkoiset ärsykkeet pääsevät käsiksi.

Mielipide: Äskettäin löydetty geeni ei kerro meille mitään ihmisen vomeronasaalisesta toiminnasta. Näiden geenien kutsuminen putatiivisiksi feromonireseptorigeeneiksi on spekulatiivista.

Yhteydet

Jyrsijöillä ja muilla lajeilla, joilla on hyvin kehittyneet VNO:t, VSN:ien aksonit kulkevat nipuissa rakenteeltaan tyypilliseen ylimääräiseen hajulohkoon (AOB). Aikuisilla ihmisillä tästä rakenteesta ei ole jälkeäkään (Humphrey 1940; Meisami ja Bhatnagar, 1998), vaikka se on läsnä sikiöllä (Chuah ja Zeng, 1987), ja sen ilmoitetaan yleensä puuttuvan rhesusapinoilta ja muilta vanhan maailman kädellisiltä (Wysocki, 1979; Stephan ym., 1982). On mahdollista, että ylimääräinen sipuli jää havaitsematta tai että se tunnistetaan väärin. Mustelidien lihansyöjien (fretti ja hyypiö) AOB on kuvattu puuttuvaksi (Jawlowski, 1956) tai suureksi (Dennis ja Kerr, 1969), mutta hiljattain freteillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu, että AOB on pieni ja sijoittuu jonkin verran eri tavalla kuin jyrsijöillä (Kelliher ym., 1997) (K.R. Kelliher ym., julkaisemattomat tulokset). Korkeampien kädellisten hajusolmukkeiden ja -varsien kehityksen aikana tapahtuva venyminen saattaa vääristää mahdollisesti olemassa olevaa pientä AOB:tä, vaikka uuden maailman kädellisillä ja prosimiansseilla on normaali AOB (Evans ja Schilling, 1995). Tällaista rakennetta ei ole löydetty nimenomaisella etsinnällä ihmisestä (Meisami ja Bhatnagar, 1998).

VSN:n parhaita ehdokkaita, NSE:tä ilmentäviä soluja, ei ole jäljitetty kytkeytymään aksonien kanssa, eikä myöskään muita ihmisen VNO:n soluja. Yhtä aksonikimppujen tyypillistä merkkiainetta, S100-proteiinia, joka ilmentyy aksoneita ympäröivissä gliasoluissa, ei havaittu ihmisen VNO-epiteelissä tai sen läheisyydessä Trotierin ym. mukaan (Trotier ym., 2000). Ei ole selvää, voisivatko muutamat eristetyt aksonit jäädä huomaamatta tällä menetelmällä. Ihmisen VNO:n sisällä on aksoneita ja sen alapuolella on Schwannin soluihin käärittyjä aksonikimppuja (Stensaas ym., 1991; Jahnke ja Merker, 2000), joten on hieman yllättävää, että Trotier ym. ei havaittu S100-ekspressiota VNO:n lähellä (Trotier ym., 2000). Monet tämän alueen aksoneista kuuluvat muihin hyvin tunnistettuihin nenäontelon järjestelmiin, kolmoishermojärjestelmään, autonomiseen järjestelmään ja nervus terminalis -järjestelmään. Kolmoishermojärjestelmään kuuluvat somatosensoriset ja yleiset kemosensoriset hermot, joista suurin osa tai kaikki voivat olla nokiseptisiä (Thurauf ym., 1993). Autonomisen hermoston hermokimput ohjaavat verisuonia ja rauhasia. Hermus terminalis (Brookover, 1914; Pearson, 1941) yhdistää tyypillisesti VNO:n ja aivot sikiössä, ja se säilyy selvästi ihmisen aikuisilla (Brookover, 1914). Hermo näyttää olevan väylä LHRH- (GnRH-) neuronien siirtymiselle aivoihin haju-/vomeronasaaliepiteelistä varhaisessa kehitysvaiheessa niin ihmisellä kuin muillakin lajeilla (Schwanzel-Fukuda ja Pfaff, 1989; Ronkliev ja Resko, 1990; Boehm ym., 1994). Sen säilyminen aikuisiällä viittaa jonkinlaiseen jatkuvaan toimintaan, samoin kuin sen sisäinen rakenne lajeissa, joissa se on selvimmin esillä (White ja Meredith, 1995). Ei ole todisteita siitä, että tämä hermo olisi kemosensorinen tai että ihmisen terminaalihermo kuljettaa VSN:n aksoneja (vaikka nämä kaksi kulkevat yhdessä useimmilla nisäkkäillä), mutta se saattaa innervoida vomeronasaalista epiteeliä (Witkin ja Silverman, 1983; Wirsig ja Leonard, 1986).

Paras tapaus: (Spekulatiivinen) Jos ihmisen VNO:ssa on VSN:iä, niiden aksonit voisivat kulkea aivoihin yksittäin tai pieninä kimpuina, jotka ilmentävät havaitsemattomia S100-proteiinipitoisuuksia. AOB:n vastine voisi olla olemassa, jos se vääristyy normaalin kehityksen aikana niin, ettei sitä voida tunnistaa erilliseksi rakenteeksi.

Pahin tapaus: VNO:n mahdollisten aistinsolujen ja aivojen välisistä hermo-aksoniyhteyksistä ei ole näyttöä eikä AOB:stä.

Mielipide:

Positiiviset todisteet?

Minkään vomeronasaalisia kemosensorisia neuroneja koskevien spekulaatioiden ei kannattaisi juurikaan pohtia, ellei ihmisen VNO:n alueella sijaitsevasta muusta kuin hajuaistista, muusta kuin trigeminaalisesta kemosensorisesta toiminnasta olisi jonkinlaista positiivista näyttöä. Nämä todisteet ovat peräisin lähes yksinomaan Monti-Blochin ja kollegoiden työstä. He raportoivat elektrofysiologisesta vasteesta pienten määrien steroidikemikaalien levittämiseen, joka rajoittuu VNO-alueelle. Koska näitä tutkimuksia tukevat osittain yritykset, joilla on kaupallisia intressejä hyödyntää löydöksiä, akateeminen yhteisö jättää tulokset laajalti huomiotta. Niitä olisi kuitenkin arvioitava niiden ansioiden perusteella. Julkaistuissa asiakirjoissa ei ole mitään vakavaa metodologista virhettä, joka olisi ilmeinen, joten niihin on suhtauduttava vakavasti. Näissä raporteissa on myös todisteita systeemisestä fysiologisesta vasteesta tähän stimulaatioon, ja vaikka anekdoottiset todisteet viittaavat siihen, että valveilla olevilla koehenkilöillä ei ole tietoista vastetta, on todisteita mielialan muutoksesta. Fysiologista näyttöä arvioidaan kriittisesti seuraavassa jaksossa; käyttäytymisnäyttöä tarkastellaan myöhemmin.

Fysiologia

Jos fysiologiset vasteet halutaan katsoa johtuvan VNO:n kemiallisesta stimulaatiosta, on oltava varmuus siitä, että ärsykkeet todellakin rajoittuvat VNO:han. Koska VSN:ää stimuloiville kemikaaleille ei ole olemassa riippumatonta kriteeriä, ärsykkeen luonne ei ole tae VNO-stimulaatiosta. Ainoat julkaistut yritykset rekisteröidä vasteita ärsykkeisiin, joita on kohdistettu selektiivisesti ihmisen VNO:han, ovat peräisin Monti-Blochilta ja kollegoilta. On raportoitu kolmenlaisia vasteita, paikallisia sähköisiä vasteita, eristettyjen solujen vasteita ja systeemisiä vasteita. Ensimmäinen vastetyyppi on paikallinen negatiivinen sähköinen potentiaali, jota kutsutaan ”elektrovomeronasogrammiksi” (EVG) (Monti-Bloch ja Grosser, 1991) ja joka on tallennettu VNO-kuopan alueelta hereillä olevilla ihmisillä. Se on saanut nimensä analogisesti elektro-olfaktogrammin (EOG) kanssa, joka voidaan tallentaa hajuepiteelin pinnalta vasteena hajustimulaatioon (Ottoson, 1956; Getchell ja Getchell, 1987). EVG-vasteen saamiseksi testattuihin ärsykkeisiin kuului steroideja, joiden väitettiin muistuttavan ihmisen ihosta uutettuja kemikaaleja, kuten androstadienoneja ja estratetraenyyliyhdisteitä, sekä tavanomaisia hajuja. Steroidit saivat aikaan selvän EVG-vasteen, tavanomaiset hajut eivät. Molemmissa tapauksissa ärsykkeet annettiin suoraan VNO-kuoppaan parin konsentrisen putken sisemmän putken kautta, joista ulompaa käytettiin ylimääräisen ärsykkeen keräämiseen, jotta estettäisiin ärsykkeen leviäminen muille nenän alueille. Kontrollikokeissa sama ärsyke suunnattiin peräkkäin kauemmas kuopasta, jolloin EVG-amplitudi laski havaitsemattomalle tasolle lyhyen matkan päässä (Monti-Bloch ja Grosser, 1991). Näiden tulosten tulkitaan osoittavan, että kemosensitiivisyys rajoittuu kuoppaan ja että ärsyke rajoittuu pienelle alueelle lähellä stimulaattorin kärkeä. Sama hajuepiteeliin suunnattu stimulaattori mahdollisti sen, että tavanomaiset hajut saivat aikaan EOG:n. Useat steroidit, jotka kykenivät tehokkaasti synnyttämään EVG:n VNO:sta, eivät saaneet aikaan EOG-vastetta hajuepiteelistä. Koehenkilöt eivät yleensä ilmoittaneet tuntevansa mitään VNO:n suorasta kemiallisesta stimulaatiosta, vaikka EVG tallennettiinkin, mutta he ilmoittivat hajuaistimuksen, kun EOG:tä käytettiin. Kirjoittajat päättelivät, että EVG oli monien ärsykkeeseen reagoivien VSN:ien yhteenlaskettu reseptoripotentiaali. Tähän tulkintaan liittyy ongelmia (ks. jäljempänä), mutta näyttää siltä, että VNO-kuopassa tai sen läheisyydessä on jokin prosessi, joka tuottaa selektiivisesti sähköisen vasteen pienille määrille joitakin kemikaaleja. Vomeropheriinia on ehdotettu nimeksi kemikaaleille, jotka saavat aikaan tämän vasteen, ja yleistermiksi aineille, jotka stimuloivat VNO:ta missä tahansa lajissa (Berliner et al., 1996). Toistaiseksi tällaisille kemikaaleille ei ole löydetty muita erityispiirteitä.

Toisena vastetyyppinä Monti Bloch ym. ovat myös raportoineet alustavia todisteita siitä, että ihmisen VNO-kuopasta imetyillä bipolaarisilla soluilla on sähköinen vaste joihinkin ”vomeropheriineihin” (Monti-Bloch ym., 1998b). Nämä ovat EVG:tä aiheuttavia steroideja, jotka liittyvät ihokemikaaleihin, joita tämä ryhmä on ehdottanut ihmisen feromoneiksi. Näitä kokeita ei ole julkaistu täysin referoidussa raportissa. Kun otetaan huomioon NSE:tä ilmentävien ihmisen vomeronasaalisten bipolaarisolujen äärimmäinen harvinaisuus, vaikuttaa epätodennäköiseltä, että nämä solut ovat kyseessä. Jos tämä ensimmäinen raportti vahvistuu, se voi tuoda valoa muihin EVG-vasteisiin vaikuttaviin soluihin. Kuten edellä on todettu, minkä tahansa paikallisen VNO-vasteen on kuitenkin välityttävä aivoihin, ennen kuin aistiviestintäreitti muodostuu.

Vaikka mitään anatomista yhteyttä ei ole osoitettu, Monti-Bloch ym. päättelevät fysiologisen yhteyden aivoihin, koska ärsykkeen antaminen VNO-kuoppaan sai aikaan useita systeemisiä vasteita (Monti-Bloch ja Grosser, 1991, 1998a,b). Näihin kuuluvat verenpaineen ja sykkeen muutokset, pienet mutta merkittävät muutokset hormonitasoissa (Monti-Bloch ym., 1998a) ja joitakin muutoksia mielialassa (Grosser ym., 2000). On tärkeää huomata, että nämä systeemiset vasteet saatiin samalla stimulaattorilla, jota käytettiin EVG-tallenteisiin, mikä rajoittaa stimulaation VNO-kuoppaan. Muissa tutkimuksissa (Berliner et al., 1996) käytettiin erityyppistä stimulaattoria, jota ei kuvattu yksityiskohtaisesti ja jonka osalta ei ollut kontrollikokeita stimulaation leviämisen määrittämiseksi. Näin ollen näissä kokeissa ei ole selvää, että ärsykkeet rajattiin VNO-alueelle. Lisäksi toistuva ärsykkeen antaminen pitkän ajan kuluessa tekisi todennäköisemmäksi muiden nenän aistijärjestelmien matalan tason stimulaation tai ärsykekemikaalien systeemisen imeytymisen. Näissä tutkimuksissa steroidikemikaaleilla aikaansaadut hormonaaliset muutokset eivät ole todisteena VNO-alueen ja aivojen välisestä fysiologisesta yhteydestä eivätkä anna näyttöä VNO:n toiminnasta.

Fysiologiset mekanismit

VNO:n lähteet

VNO-kuopasta rekisteröidyn hitaan negatiivisen potentiaalin väitetään olevan monien kemiallisten ärsykkeisiin reagoivien aistineurojen synnyttämien potentiaalien summa. EOG:lle, samankaltaiselle negatiiviselle potentiaalille, joka rekisteröidään hajuepiteelistä, tämä on järkevä selitys. Lähellä elektrodia on satoja tai jopa tuhansia hajuaistineuroneja, joista jokainen tuottaa pienen määrän virtaa. Jos ihmisen vomeronasaalijärjestelmän virtageneraattorit ovat NSE-positiivisia bipolaarisoluja (niiden osoitettavissa olevien aksonien puute ei sulje niitä pois paikallisten virtageneraattoreiden joukosta), on vaikea selittää rekisteröidyn EVG:n kokoa.

Vertailu EOG:n kanssa

Olfactoristen aistineuronien transduktiokanavat avautuvat vasteena hajuihin, mikä saa aikaan positiivisen varauksen virran sisäänpäin solujen apikaalisissa päissä. Näistä soluista virtaa yhtä paljon varausta ulos epiteelin syvyyksiin. Sähköpiiri täydentyy virralla, joka virtaa solunulkoisesti syvyyksistä pintaan. Solunulkoisen resistanssin läpi kulkevaa virran kulkureittiä pitkin tapahtuva jännitehäviö tuottaa solunulkoisesti kirjattavan potentiaalieron pinnan (negatiivinen) ja syvyyksien (positiivinen) välille. Jokainen reagoiva solu tuottaa pienen virran ja siten pienen potentiaalieron, mutta monet solut, jotka ovat kaikki samansuuntaisia ja aktivoituvat yhdessä, summaavat virtansa ja tuottavat vastaavasti suuremman potentiaalieron syvyyksien ja pinnan välille. Perinteinen EOG-pintaelektrodi tallentaa osan tästä potentiaalierosta, koska pieni virta kulkee pitkää reittiä pään johtavien kudosten läpi ja tallennuspiirin referenssielektrodin ohi. Suurin osa virrasta kulkee kuitenkin suoraan epiteelin paksuuden, solunulkoisen tilan ja inaktiivisten solujen läpi. Nesteen täyttämässä VNO:ssa virta voi helposti kulkea aktiivisten solujen alueelta inaktiiviselle alueelle. Jos aktiivisia soluja on hyvin vähän, varsinkin jos ne ovat kaukana toisistaan, virralla on monia transsepiteliaalisia reittejä. Resistanssi on alhainen ja potentiaalia kehittyy vähän. Ihmisen VNO:n tapauksessa on raportoitu jopa vain yksi oletettu sensorinen hermosolu leikettä kohti (Trotier ym., 2000), vaikka he eivät ilmeisesti tutkineetkaan jokaista leikettä. Tallennuselektrodin tarkkaa sijaintia EVG-tallennuskokeissa ei ole kuvattu hyvin, mutta sen tehokas tallennustilavuus on todennäköisesti suuntautunut aukon lähellä oleville alueille (VNO-kuoppa). Ellei elimen aukon lähellä ole aiemmin havaitsematonta tiheää bipolaaristen solujen kerääntymistä, todennäköisyys havaittavan ”EVG:n” tallentamiseen näistä soluista on hyvin pieni.

Potentiaaliset artefaktit

Vaihtoehtoisia selityksiä kemiallisesti selektiiviselle EVG:n sähköiselle vasteelle ovat fysikaalis-kemialliset artefaktit, ei-neuraaliset biologiset potentiaalit, kuten eritysreaktiot tai vasomotoriset vasteet, ja lopulta muut hermosolut tai hermokuidut.

Fysikaalis-kemialliset artefaktit. Näitä syntyy helposti järjestelmässä, jossa limakalvon pintapotentiaalien rekisteröintiin käytetään paljasta metallielektrodia. Epiteelin limapinnan kanssa kosketuksissa olevaan paljaaseen metallielektrodiin kehittyy polarisaatiosta johtuva tasainen DC-liitospotentiaali. Mikä tahansa suhteellinen liike, esimerkiksi kemiallisella höyryllä tapahtuvan stimulaation aikana tapahtuvat paineen vaihtelut, muuttaa elektrodin ja liman välistä vastusta, jolloin rekisteröintijärjestelmä havaitsee suuremman tai pienemmän osan liitospotentiaalista. Tämä muutos näkyisi ärsykkeestä riippuvaisena sähköisenä signaalina. Ilmoitetuissa EVG-tallenteissa käytettiin kuitenkin ”ei-polarisoituvaa” hopea/hopeakloridielektrodia (Monti-Bloch ja Grosser, 1991; Monti-Bloch et al., 1998b), jonka ei pitäisi tuottaa juuri lainkaan liitospotentiaalia. Elektrodin ja liman välisen kytkennän muutoksista johtuvia artefakteja voisi syntyä, jos tasavirtapotentiaalit syntyisivät muualla rekisteröintipiirissä. Tällaiset mekaaniset artefaktit eivät kuitenkaan yleensä riippuisi ärsykkeen kemiallisesta lajista, kun taas EVG-tallenteiden amplitudi ja aikajakso riippuvat ärsykkeenä käytetystä kemikaalista (Monti-Bloch ja Grosser, 1991). Eri ärsykkeistä voitaisiin rekisteröidä erilaisia potentiaaleja, jos elektrodin ja limakalvon välinen kytkentä muuttuisi ärsykkeiden välillä, esimerkiksi kun kokeen suorittaja säätäisi elektrodin asentoa tai jos limakalvo kuivuisi ajan myötä. On kuitenkin vaikea kuvitella, että tällaiset muutokset voisivat sattumalta aiheuttaa johdonmukaisia eroja kemikaalien välillä, varsinkin jos ärsykkeet toistetaan satunnaisessa järjestyksessä, kuten tällaisessa kokeessa pitäisi tehdä. Julkaistuissa raporteissa ei anneta tarpeeksi yksityiskohtaisia tietoja sen arvioimiseksi, onko näin tehty. Kemiallisista lajeista riippuvia sähköisiä artefakteja voi esiintyä myös kahdessa muussa tilanteessa: jos ärsykekemikaalit adsorboituvat metallielektrodeihin luoden ohimeneviä pintapotentiaaleja tai jos joidenkin ärsykkeiden johtavat ominaisuudet muuttavat ympäröivän kudoksen sähköistä vastusta. EOG-tallenteissa voidaan käyttää ei-metallista agar/saliinisiltaa edellisen ongelman välttämiseksi, mutta sen suurempi koko on saattanut estää sen käytön EVG-tallenteissa. Joka tapauksessa julkaistuissa EVG-kokeissa käytettyjen kemikaalien hyvin pienillä määrillä ei odoteta olevan tällaisia suuria vaikutuksia. Näin ollen fysikaalis-kemialliset artefaktit vaikuttavat yleisesti ottaen epätodennäköiseltä selitykseltä julkaistuille EVG-tallenteille.

Biologiset ei-neuraaliset potentiaalit. Näillä on useita mahdollisia lähteitä. Erittäviä potentiaaleja syntyy, kun rauhassolut erittävät sisältöään. Tämä voi tapahtua vastauksena paikalliseen ärsytykseen, neuraaliseen vasteeseen, joka sitten aktivoi rauhasen, tai mahdollisesti itse rauhassolujen pinnalla ilmentyvien reseptorimolekyylien kautta. Ihmisen VNO:n ympärillä on monia rauhasia, ja monet niistä tyhjenevät VNO:n luumeniin (Trotier et al., 2000). Erittyvät potentiaalit voivat vaikuttaa hajun limakalvolta tallennettuun EOG:hen (Okano ja Takagi, 1974) ja ne voivat vaikuttaa EVG:hen. Verisuonten laajeneminen voi myös synnyttää potentiaalin sileän lihaksen toiminnasta tai muokata jo olemassa olevaa potentiaalia kudosresistanssin muutoksista johtuen. Jotkin nenään pääsevät kemikaalit saavat aikaan immuunivasteen syöttösoluissa ja muissa limakalvon soluissa (Suzuki ym., 1999). Muut aineet voivat laukaista aineenvaihdunnan hajoamisprosesseja (Gu et al., 1999). Kumpikin näistä prosesseista voi saada aikaan liman erityksen tai paikallisten verisuonten laajenemisen, koska aktivoituneista soluista vapautuu sytokiineja (lyhyen kantaman solunulkoisia viestimolekyylejä). Myös ärsykekemikaalit, jotka aktivoivat nokiseptivisia hermopäätteitä, käynnistävät sarjan paikallisia reaktioita, jotka johtuvat aine P:n ja muiden sytokiinien vapautumisesta hermopäätteistä (Suzuki ym., 1999). Vaikutuksiin kuuluvat eritys ja verisuonten laajeneminen. Nenän limakalvolla on yleensä runsaasti kaikkia näitä mekanismeja.

EVG:n on raportoitu (jälleen ilman kokeellisia yksityiskohtia), että paikallinen lidokaiini, paikallispuudute, tai atropiini, autonominen kolinerginen antagonisti, eivät poista sitä (Monti-Bloch ym., 1998b). Mikään edellä kuvatuista prosesseista ei välttämättä liity hermojen toimintapotentiaaleihin, joten niitä ei poistettaisi estämällä hermojen välitystä paikallispuudutteilla. Atropiinin odotettaisiin estävän joitakin refleksin eritysreaktioita ja jonkin verran vasodilataatiota, mutta monet autonomiset toiminnot, mukaan lukien vasodilataatio VNO:ssa (hamsteri) (Meredith ja O’Connell, 1979), eivät ole herkkiä atropiinille. Minkä tahansa näiden mekanismien tuottamien potentiaalien olisi oltava melko nopeita, jotta ne olisivat vastuussa havaituista EVG:istä. Tämä (ja EVG:n epäherkkyys paikallispuudutteille) sulkisi luultavasti pois refleksin erityksen tai vasomotorisen vasteen, joka riippuisi siirtymisestä keskushermostoon ja takaisin. Verenkierron refleksimuutokset vasteena nenän ärsyttäviin aineisiin ovat selvästi liian hitaita (ks. jäljempänä). Sytokiinien vapautumisesta johtuvat refleksimuutokset ovat edelleen mahdollisuus.

Neuraaliset vasteet. Ärsyttävät kemikaalit, jotka stimuloivat nenän kolmoishermojärjestelmän kemoreseptorihermopäätteitä, tuottavat neurogrammipotentiaalin, joka on havaittavissa laajoilla alueilla nenän väliseinässä ja joka korreloi kiputuntemusten kanssa (Kobal, 1985; Hummel ym., 1996). Potentiaali pienenee voimakkaasti paikallispuudutteiden vaikutuksesta, mikä viittaa jänniteherkkien natriumkanavien osallisuuteen, ja (rotilla) kapsaisiinin vaikutuksesta, mikä viittaa pienten, luultavasti nociceptiivisten hermopäätteiden osallisuuteen. Potentiaali edeltää selvästi verenkierron muutoksia (Thurauf ym., 1993). On epäselvää, syntyykö tämä potentiaali toimintapotentiaalien etenemisestä, hermopäätteiden depolarisaatiosta vai onko se seurausta nopeasta paikallisesta sytokiinivaikutuksesta. Vastaavanlaisen potentiaalin vaikutusta EVG:hen ei tiedetä, vaikka toimintapotentiaalin syntymisen (tai muun jänniteverkkoon kytketyn natriumkanavan toiminnan) mahdollinen vaikutus näyttäisi olevan poissuljettu EVG:n paikallispuudutteille tuntemattomuuden vuoksi. Toinen hermojärjestelmä tällä nenän alueella, joka on ehdokas EVG:n lähteeksi, on hermus terminalis. Hermus terminalis -järjestelmä keskittyy VNO-alueelle, ja sen on ehdotettu olevan kemosensorinen, mutta sen ei ole osoitettu olevan sitä (Meredith ja White, 1987; Fujita ym., 1991). Ihmisen VNO:n alapuolella ja sen läheisyydessä sijaitsevalla limakalvolla on kohtuullisen paljon myelinisoitumattomia aksoneita (Stensaas ym., 1991; Jahnke ja Merker, 2000), joista osa voi olla kolmoishermosäikeiden myelinisoitumattomia päätehaaroja tai terminalis-säikeitä, jotka ovat myös yleensä myelinisoitumattomia. Hermosäikeiden, erityisesti hyvin hienojen kuitujen, depolarisaatio tuottaa vain vähän solunulkoista potentiaalia. Jos kuituja olisi tiheästi ja kaikki suuntautuisivat samaan suuntaan, ne voisivat tuottaa limakalvon pinnalla havaittavan potentiaalin. Nenän limakalvolla on raportoitu jopa 200 hermokuitua sisältäviä nippuja, mutta ne eivät rajoitu VNO:n alueelle (Cauna ym., 1969) ja ovat todennäköisesti kolmoishermopäätteitä. Havaittavan potentiaalin synnyttämiseksi saattaisi olla tarpeen useampi kuin yksi tällainen nippu, varsinkin jos kuidut eivät kaikki reagoi yhdessä. Cauna et al. eivät ilmoittaneet näiden nippujen kokonaistiheyttä limakalvon pinta-alayksikköä kohti, ja niiden mahdollinen kemiallinen herkkyys on täysin tuntematon. Yleisesti ottaen hermokuitupäätteet vaikuttavat epätodennäköisiltä EVG:n kaltaisen potentiaalin tuottajina. Kolmoishermon vaste ärsyttäville aineille osoittaa kuitenkin, että järjestelmä, jonka ainoat perifeeriset komponentit näyttävät olevan vapaita hermopäätteitä, voi synnyttää pintapotentiaalin, vaikkakaan ei välttämättä pelkästään yksittäisten hermopotentiaalien summautumisen avulla. Perifeeristen hermopäätteiden, jotka ovat herkkiä kapsaisiinille, kuten kolmoishermopotentiaali on, tiedetään vapauttavan ainetta P, prostaglandiineja ja mahdollisesti muita sytokiineja (Devor, 1991). Näiden aineiden vaikutukset ympäröiviin kudoksiin saattavat osaltaan vaikuttaa havaittuun vasteeseen. Jos EVG:n havaittaisiin syntyvän joissakin limakalvolla näkyvissä olevissa hermopäätteissä, myös EVG-potentiaalin osalta olisi otettava huomioon tällainen prosessi.

Yhteenveto: sähköiset vasteet

On selvää, että kemiallisista lajeista riippuvaisia potentiaaleja voitaisiin synnyttää VNO:n läheisyydessä muilla kuin vomeronaalisilla mekanismeilla. Osa näistä on suljettu pois EVG-vasteen luonteen tai julkaistujen kokeiden kontrollien perusteella, vaikka joitakin tärkeitä kontrolleja ei ole kuvattu yksityiskohtaisesti. Kolmoishermopäätteet ja immuunijärjestelmän osat ovat jakautuneet koko nenän alueelle, joten näiden järjestelmien vastausten ei pitäisi rajoittua VNO:n alueelle. Rauhaset sijaitsevat nenässä, myös VNO:ssa (Stensaas ym., 1991; Trotier ym., 2000). Myös kolmoishermojärjestelmän kaltaiset elektroneurogrammipotentiaalit voisivat näkyä paikallisempina, jos VNO:ssa tai sen läheisyydessä olisi hermopäätteiden keskittymä. Kolmoishermopotentiaalin oma vaikutus vaikuttaa epätodennäköiseltä, koska sen herkkyys paikallispuudutteille on erilainen ja koska kolmoishermojärjestelmä reagoi ärsyttäviin kemikaaleihin varmasti laajemmalla alueella. Nervus terminalis -päätteitä on paikallistettu VNO:n alueelle, mutta niiden kemikaaliherkkyys on kyseenalainen. Raportti, jonka mukaan paikallispuudutteet eivät estä EVG:tä, osoittaa, että hermovälitys ei ole mukana, mikä sulkee pois keskushermoston refleksit. Sytokiinien välittämää paikallista vastetta ei voida sulkea pois. Toinen mahdollisuus on suora vaste soluista, jotka ilmentävät reseptoreita tehokkaille kemikaaleille, olivatpa ne sitten VNO:n sensorisia hermosoluja, kolmoishermon tai terminaalihermon hermopäätteitä, ei-neuraalisia erittäviä soluja tai muita. Kaikkien solukomponenttien, jotka kykenevät tuottamaan havaittavan potentiaalin, olisi oltava klusteroituneita ja niillä olisi oltava yhteinen suunta, jotta niiden yksittäiset potentiaalit summautuisivat. VNO:n sensoriset neuronit, jos ne rajoittuvat NSE:tä ilmentäviin bipolaarisoluihin, ovat harvinaisuutensa vuoksi epätodennäköisiä ehdokkaita, vaikka uskottaisiinkin, että nämä solut ovat VSN:iä.

EVG-vasteen merkitys

Olipa lähde mikä tahansa, EVG-vasteen raportoitu selektiivisyys on hätkähdyttävä. Se edustaa tietoa, joka keskushermostoon välitettynä voisi palvella viestintätehtävää. Jos EVG:tä tuottavat primaariset sensoriset neuronit tai afferentit hermopäätteet, yhteysreitti keskushermostoon on ilmeinen ja osallistuminen kemialliseen viestintään on todennäköistä. Jos EVG:tä tuottavat erittyvät solut tai muut puhtaasti perifeeriset solut, yhteys keskushermostoon ei ole selvä ja sen vaikutus kemialliseen viestintään on kyseenalainen. Kummassakaan tapauksessa EVG:tä eivät todennäköisesti tuota suoraan NSE:tä ilmentävät bipolaarisolut. Ehkä ihmisen VNO:n muut solut ovat VSN-soluja, joilla on sopiva herkkyys ja geometria, mutta jos näin on, ne ovat vielä tunnistamattomia.

Paras tapaus: Paikallinen sähköinen vaste on peräisin VNO-alueen kemosensorisista soluista, mutta nämä eivät todennäköisesti ole liian harvoja bipolaarisia soluja. Systeemiset vasteet VNO-kuoppaan rajoittuvaan stimulaatioon ovat fysiologinen todiste tämän alueen kemosensorisesta toiminnasta

Pahin tapaus: (Spekulatiivinen) Paikallinen vaste on artefakti, vaikkakin yllättävästi riippuvainen ärsykkeen luonteesta, kenties elektrodien liikkumisen vuoksi stimulaatioiden välillä. Vaihtoehtoisesti vaste voi olla peräisin muista kuin kemosensorisista soluista, joilla ei ole yhteyksiä aivoihin. Systeemiset vasteet voisivat johtua ärsykkeiden vuotamisesta hajualueelle.

Mielipide: EVG on paras todiste selektiivisestä kemosensorisesta prosessista VNO-alueella. Systeemiset vasteet rajoitettuun VNO-alueen stimulaatioon ovat tärkeä kompastuskivi hypoteesille, jonka mukaan tällä alueella ei ole erityistä kemosensitiivisyyttä.

Toiminta: näyttöä kemiallisesta kommunikaatiosta?

Kemiallisesta kommunikaatiosta on melko selvää näyttöä ihmisten keskuudessa. Merkittävin esimerkki on suuntaus kuukautiskiertojen synkronisoitumiseen naisilla, jotka asuvat yhdessä (McClintock, 1971). Stern ja McClintock ovat hiljattain päätelleet, että on olemassa kaksi ainetta, jotka voivat välittää tätä vastetta, kun ihoeritteistä tehtyjä uutteita asetetaan ylähuuleen (Stern ja McClintock, 1998). Signaalit ovat siis mitä todennäköisimmin ilmassa olevia kemikaaleja. Synkronointisuuntaus johtuu joko syklin lyhenemisestä tai pidentymisestä luovuttajan syklin eri vaiheissa tuotetuilla eritteillä . Kyseessä olevat aineet ovat tuntemattomia, ja vaikka vaikutus näyttääkin olevan kemosensorinen, ei ole näyttöä siitä, että se johtuisi vomeronasaalisesta sensorisesta syötteestä. Jacob ja McClintock ovat hiljattain raportoineet myös ihmisen käyttäytymisreaktiosta hajuihin; androstadienonin ja 1,3,5(10)16 estratetraen-3-olin aikaansaamat mielialan muutokset (Jacob ja McClintock, 2000). Nämä ovat aineita, jotka saavat aikaan sukupuolisesti dimorfisia EVG:tä, ja ne ovat sukua ihokemikaaleille, joiden väitetään olevan ihmisen feromoneja. Jacob ja McClintock raportoivat positiivisemman mielialan säilymisestä naisilla androstadienonin läsnä ollessa olosuhteissa, joissa kontrollihenkilöt osoittivat yhä negatiivisempaa mielialaa. Vasteen ei voida katsoa johtuvan vomeronasaalisesta järjestelmästä, koska ärsykkeet sijoitettiin ylähuuleen, eivätkä ne rajoittuneet VNO:n alueelle. Grosser ym. raportoivat myös, että androstadienonille altistuneilla koehenkilöillä oli huomattavasti vähemmän negatiivista mielialaa kuin kontrollihenkilöillä (Grosser ym., 2000). Heidän kokeissaan androstadienonia levitettiin suoraan VNO:lle, mikä on paljon parempi tapaus vomeronasaalisen välityksen kannalta. Kuten EVG:n kohdalla, VNO:n alueella tapahtuvasta stimulaatiosta johtuvat vasteet eivät kuitenkaan välttämättä ole VSN:ien välittämiä.

Onko mikään näistä havainnoista todiste ihmisen feromoneista, on eri kysymys. Mikään niistä ei täytä jäljempänä ehdotettua feromoniviestinnän testiä, eli näyttöä siitä, että viestintä on hyödyllistä (evolutiivisessa mielessä) sekä lähettäjälle että vastaanottajalle. Näissä tutkimuksissa koehenkilöillä ei ollut tietoista hajustimulaation havaitsemista, mikä voi olla vomeronasaalisen syötteen ominaisuus, vaikkakaan ei feromoniviestinnän ehdoton edellytys. Ehdotus siitä, että vomeronasaalinen tulo voisi olla tiedostamatonta (Lloyd-Thomas ja Keverne, 1982), perustuu osittain havaintoihin vomeronasaalisen järjestelmän yhteyksistä jyrsijöiden aivoissa. Niillä on läheiset yhteydet amygdalaan ja limbiseen järjestelmään (Halpern, 1987; Meredith, 1991), jotka ovat emotionaalisen, hormonaalisen ja autonomisen kontrollin tyyssijoja, mutta vain epäsuorat yhteydet aivokuoreen, jota yleensä pidetään tietoisuuden tyyssijana. Pääasiallisella hajujärjestelmällä on yleisesti ottaen hyvät yhteydet aivokuoreen, mutta sillä on myös yhteyksiä amygdalaan. Hamstereilla seksuaalisesti kokeneiden eläinten päähajujärjestelmästä peräisin oleva feromoninen tieto näyttää siirtyvän amygdalan vomeronasaaliseen rataan (Meredith, 1998). Tässä tapauksessa hajutieto näyttää olevan ensisijaisen vomeronasaalisen viestintäjärjestelmän varajärjestelmä. Tapauksissa, joissa pääasiallinen hajutulo on ainoa tärkeä feromoneja koskeva tieto, meillä ei kuitenkaan ole vielä tietoa siitä, pääseekö tieto pääasiallisista hajuferomoneista aivokuorelle vai ohjautuuko se amygdalan ja tyvitumakkeiden kautta. Näin ollen kemosensorinen viestintä, joka ei osallistu tietoisuuteen, jos se voitaisiin todistaa, ei ole vomeronasaalisen osallistumisen kannalta diagnostinen. Ihmisen aivojen kemosensorinen vaste ilman tietoista stimulaation havaitsemista on tunnistettu fMRI:llä käyttäen toista ”vomeropheriini-steroidia”, estra-1,3,5(10) tetraen-3-yyliasetaattia, joka on sukua ihmisen ihosta uutetuille aineille (Sobel et al., 1999). Vomeronasaalinen osallistuminen tähän vasteeseen ei ole tiedossa, koska ärsyke ei rajoittunut elimeen.

Muita esimerkkejä mahdollisesta kemosensorisesta viestinnästä käsittelevät Preti ja Wysocki kattavassa katsauksessa (Preti ja Wysocki, 1999). He päättelevät, että kemiallista viestintää esiintyy, ja ovat valmiita kutsumaan kemiallisia välittäjiä joissakin tapauksissa feromoneiksi. Pretin ja Wysockin johtopäätökset perustuvat erityisiin esimerkkeihin, mutta samanlainen johtopäätös ei olisi perusperiaatteiden perusteella pöyristyttävä. Spesifinen kemiallinen viestintä, josta osa on vomeronasaalista ja osa hajuviestintää, on yleinen piirre maalla elävillä nisäkkäillä. Korkeammilla kädellisillä on pitkälle kehittynyt näköjärjestelmä ja suppeampi hajujärjestelmä, mutta ne käyttävät silti hajutietoa. Vaikuttaisi yllättävältä, jos kaikki haju- ja kemosensorinen viestintä katoaisi. Se, että kemiallinen kommunikaatio ei näytä olevan vahva tekijä ihmisen käyttäytymisessä, ei ole hyvä looginen argumentti vomeronasaalisen toiminnan hylkäämiselle, kuten Keverne (Keverne, 1999) näyttää antavan ymmärtää, sen enempää kuin se on hyvä argumentti hajuaistin toiminnan hylkäämiselle. Ihmisten kaikenlainen aistimus, ellei se ole merkki välittömästä vaarasta, on usein alisteinen kokemuksellisille ja kulttuurisille tekijöille. Kemiallinen viestintä näyttää säilyvän, vaikka sen vaikutus on ilmeisesti vähäinen. Stoddart on ehdottanut, että ihmisen vomeronasaalisen toiminnan häviämiseen saattaa olla evolutiivista painetta (Stoddart, 1991). Hän arvelee, että varhaisten hominidiryhmien uroksille oli tärkeää, etteivät ne pystyneet havaitsemaan naaraiden ovulaation ajankohtaa. Olivatpa sen antropologiset ansiot mitkä tahansa, tämä väite on loogisesti ympäripyöreä VNO:n toiminnan arvioinnin yhteydessä, koska se lähtee siitä olettamuksesta, että ihmisen VNO:ta ei ole olemassa. Se olettaa myös, että lisääntymistilasta viestivien feromonien havaitseminen olisi vomeronasaalinen toiminto.

Lajien joukossa, joissa jotakin kemiallista viestintää voidaan liittää vomeronasaaliseen aistirataan, on useita esimerkkejä, joissa signaalit näyttävät olevan haihtumattomia ja välittyvän suorassa kosketuksessa vastaanottajan ja ärsykkeen lähteen välillä (Meredith, 1983; Clancy et al., 1984). Ei kuitenkaan ole olemassa vaatimusta siitä, että vomeronasaalisia kemoreseptoreita stimuloisivat vain haihtumattomat kemikaalit. Eikä haihtumattoman kemikaalisignaalin osoittaminen olisi myöskään mikään varmuus siitä, että vomeronasaalinen järjestelmä olisi osallisena.

Parhaimmat/pahimmat tapaukset: Vomeronasaalisesta toiminnasta, olipa se ihmisellä tai muilla lajeilla, ei ole mitään opittavaa kemiallisen viestinnän olemassaolosta sinänsä tai sen ominaisuuksista, kuten haihtuvien vs. ei-haihtuvien kemikaalien osallisuudesta tai tiedon pääsystä tietoisuuteen. On muitakin aistijärjestelmiä, jotka voisivat olla osallisina.

Feromonit

Mikä on feromoni ja onko se hyvin määritelty, tieteellisesti hyödyllinen käsite? Termi feromoni keksittiin kuvaamaan kemiallista ainetta, joka välittää viestiä hyönteisen fysiologisesta tai käyttäytymiseen liittyvästä tilasta oman lajinsa jäsenille, mikä johtaa ”tiettyyn reaktioon, esimerkiksi tiettyyn käyttäytymiseen tai kehitysprosessiin” (Karlson ja Luscher, 1959). Alkuperäisessä kuvauksessa ja myöhemmässä laajemmassa esimerkkien tarkastelussa (Karlson ja Butenandt, 1959) käy selvästi ilmi, että tämän oli tarkoitus olla todellista viestintää, josta oli hyötyä lähettäjälle ja näin ollen myös vastaanottajalle. Karlson ja Luscher toteavat: ”Organismi … luo itselleen viestintävälineen …”. (Karlson ja Luscher, 1959). Voimme olla varmoja siitä, että kirjoittajat eivät tarkoittaneet, että yksittäinen organismi loi tämän kyvyn, vaan että luonnonvalinta loi ja säilytti sen. Tämä edellyttäisi, että viestintä edisti sekä lähettäjän että vastaanottajan evolutiivista ”kuntoa”. Jos tämä molemminpuolisen hyödyn vaatimus sisällytetään nimenomaiseksi osaksi määritelmää (Rutowski, 1981; Meredith, 1983), termin käytöstä tulee rajoitetumpi mutta tieteellisesti hyödyllisempi. Monet esimerkit ”erityisestä reaktiosta” biologisiin kemikaaleihin jäävät tällöin ”feromoniviestinnän” ulkopuolelle. Tällaisia muita kuin feromonireaktioita ovat muun muassa spesifinen saalistaminen ja kemiallinen puolustautuminen, joista on selvää hyötyä joko vain vastaanottajalle tai vain lähettäjälle. Spesifisten lajien välinen viestintä voi olla molempia osapuolia hyödyttävää, esimerkiksi silloin, kun kemosensorinen tieto puolustuskemikaaleista hyödyttää vastaanottajaa mahdollistamalla väistämisen. Näyttää kuitenkin siltä, että viestinnässämme on jonkinlaista etua siitä, että termi feromoni rajataan mielivaltaisesti vain spesifisen sisäiseen viestintään.

Karlsonin ja Luscherin ehdotusta seuraten, jonka mukaan vasteet voivat olla käyttäytymis- tai kehitysvastauksia, myöhemmät kirjoittajat ovat luokitelleet feromoniviestinnän kahteen eri tyyppiin: priming-feromoneihin ja vapauttaviin tai signaloiviin feromoneihin.

Priming-feromonit aiheuttavat vastaanottajassa tilamuutoksen, yleensä hormonaalisen erityksen muutoksen, joka pohjustaa eläimen myöhempää vastetta varten. Esimerkkeinä voidaan mainita kypsymättömien naarashiirten murrosiän kiihtyminen, joka saattaa ne lisääntymiskykyiseen tilaan täysikasvuisten urosten antamien kemiallisten signaalien vaikutuksesta (Vandenberg, 1983). Tässä tapauksessa molemminpuolinen hyöty on selvä, ja monet muutkin hiirillä esiintyvät feromoniviestinnät voidaan perustella hyvin. Ryhmässä pidettävien naaraiden estruksen keskinäinen tukahduttaminen (”Lee-Boot-ilmiö”) (van der Lee ja Boot, 1955) säästää energiaa, joka normaalisti käytetään pyöräilyyn, kun tiinehtyminen ei ole mahdollista. Estruksen suppressiota esiintyy myös paastoavilla naarailla, joilla energian säästäminen on olennaista (Wade ja Schneider, 1992). Uroksen ärsykkeiden läsnä ollessa ryhmässä elävät naaraat palaavat estrukseen (Whitten-ilmiö) (Whitten, 1959), mikä on selvästi molempia osapuolia hyödyttävä reaktio. Alistettujen naaraiden lisääntymisen tukahduttaminen, kuten joillakin kädellisillä lajeilla voi tapahtua (Barrett ym., 1993), voi myös merkitä aineenvaihduntaponnistelujen säilyttämistä, kunnes olosuhteet ovat suotuisammat. Tapauksissa, joissa alistetut ja hallitsevat naaraat ovat geneettisesti sukua, saattaa esiintyä jonkinasteista kasvua inklusiivisessa kunnossa (inklusiivinen kunto ottaa huomioon yksilön osuuden sellaisten sukua olevien yksilöiden lisääntymismenestykseen, jotka kantavat joitakin samoja geenejä).

Toisesta feromoniluokasta, vapauttavista feromoneista, katsottiin alunperin, että ne vapauttavat stereotyyppisen käyttäytymismallin, joka ei tarvinnut lisäinformaatioita loppuunsaattamiseksi. Tämä käsite tuntui sopimattomalta nisäkkäille, joilla reaktiot usein muuttuvat kokemuksen tai muiden satunnaisuuksien perusteella, ja käyttäytymisreaktioiden sanotaankin nykyään olevan ”signaloivien” feromonien aikaansaamia (Bronson, 1971, 1976; Albone, 1984).

Preti ja Wysocki tutkivat raportteja ihmisen feromoniviestinnästä. He tulivat siihen tulokseen, että ihmisillä on todisteita feromonien alkusysäyksestä, mukaan lukien kuukautiskierron siirtymiä koskevat tiedot (vaikka jälkimmäiset eivät selvästi täytä tässä ehdotettua molemminpuolisen hyödyn kriteeriä) (Preti ja Wysocki, 1999). He eivät löytäneet vankkaa näyttöä feromonien signaloinnista, mutta he muistuttavat, että nisäkkäiden ja erityisesti ihmisten käyttäytymiseen vaikuttavat monet tekijät. Välitöntä ja muuttumatonta reaktiota mihinkään ärsykkeeseen ei pitäisi odottaa. Signaaliferomonit saattavat siis välittää tietoa, joka muuttaa yksilön reagointitodennäköisyyttä ilman, että ne välttämättä aiheuttavat välitöntä havaittavaa reaktiota. Ehkä meidän ei tarvitse tehdä kategorista eroa priming- ja signalointiviestinnän välillä: molemmat ovat pohjimmiltaan informaatiota. Lisäksi jos keskitymme feromoniviestintään feromonikemikaalien sijasta, vältämme määritelmälliset ongelmat, jotka liittyvät kemikaaleihin, joilla on eri yhteyksissä tai eri yksilöille eri merkitys, esimerkiksi kypsä vs. epäkypsä tai uros vs. naaras. Se, että eri lajit voivat käyttää samoja kemikaaleja eri yhdistelmissä tai erilaisissa olosuhteissa, ei myöskään ole ongelma.

Voidaan väittää (Beauchamp ym., 1976), että molempia osapuolia hyödyttävälle kemialliselle kommunikaatiolle ei tarvita erityistä termiä, mutta kuten Karlson ja Luscher korostavat (Karlson ja Luscher, 1959), jonkinlainen ero kommunikaation ja satunnaisen kemikaalitiedon käytön välillä vaikuttaa hyödylliseltä erottelulta. Termi feromoni ei tule katoamaan niin kauan kuin se pitää yllä yleistä viehätystä. Sen käyttö sellaisten kemikaalien luokasta, jotka välittävät tietoa, vaikuttaa järkevältä, mutta määritelmä on tärkeä, jos termistä halutaan olla hyötyä tieteellisessä keskustelussa. Liian jäykkä määritelmä voi tehdä termin sovellettavuudesta todellisiin tilanteisiin niin rajallisen, että se on hyödytön. Tiedämme, että jopa arkkityyppiset hyönteisferomonit eivät ole yksittäisten lajien käyttämiä ainutlaatuisia kemikaaleja, kuten joissakin määritelmissä oletetaan. Vastaavasti liian laaja määritelmä devalvoi termiä ja tekee siitä myös käyttökelvottoman.

Käsitteen ydin on se, että tietty kemikaali tai kemikaalikompleksi välittää merkityksen ja on siten tunnistettava. Nisäkkäiden hajujärjestelmien ei-erikoistuneisiin toimintoihin voi liittyä yksinkertainen assosiaatio kemikaalikompleksin ja ulkoisen tilanteen välillä, mikä mahdollistaa samankaltaisten tilanteiden myöhemmän tunnistamisen. Tietyt kemikaalit voidaan liittää tiettyihin kohteisiin, mutta kemikaaleja ei välttämättä tarvitse tunnistaa, vaan ne voidaan yhdistää uudelleen. Tämä mekanismi ei sovellu yhtä hyvin viestintään, jossa viesteillä on erityisiä merkityksiä. Hajuille voidaan antaa ennalta ohjelmoituja merkityksiä muissa yhteyksissä, erityisesti selkärangattomissa, joissa yksilöt voivat olla sopeutuneita löytämään ja kuluttamaan isäntäkasveja erikoistuneiden reseptorien avulla (Rostelien ym., 2000). Nämä eivät ole feromoniviestintää, koska ne eivät ole vastavuoroisesti hyödyllisiä eivätkä intra-spesifisiä. Kukkien ja pölyttävien hyönteisten välinen hajuviestintä on molempia osapuolia hyödyttävää, mutta en nimittäisi sitä feromoniviestinnäksi, koska sitä esiintyy yli lajien rajojen, vaikka sen evolutiiviset mekanismit saattavat olla samankaltaisia kuin ne, jotka ylläpitävät spesifistä, molempia osapuolia hyödyttävää viestintää.

Feromoniviestinnän molemminpuolisen hyödyn kriteeri ei sulje pois opittuja reaktioita eikä varsinkaan painautumisen tyyppisiä reaktioita, joissa merkitykset osoitetaan jossakin erityisessä olosuhteessa. Se merkitsee kuitenkin sitä, että merkitys ei ole loputtomasti uudelleen osoitettavissa; että se ei ole pelkkä assosiaatio, vaikka on tapauksia, joissa mielivaltaiset hajut voidaan korvata ennalta ohjelmoiduilla ärsykkeillä. Esimerkiksi vastasyntyneet kaniinit, jotka altistuvat kaupalliselle hajuvedelle ensimmäisen ruokinnan yhteydessä, voivat käyttää hajua informaationa saadakseen aikaan nännin etsintäkäyttäytymisen, jonka emon nänniferomoni normaalisti saa aikaan (Hudson, 1985). Tässä tapauksessa kemikaali ei ole feromoni, vaikka feromoniviestinnän normaalisti aikaansaama reaktio on yhdistetty siihen ehdollistumisen avulla. Reaktio luonnolliseen feromoniin ei vaadi ehdollistumista. Nisäkkäiden hermoston plastisuus tulo/lähtö -reitityksen osoittamisessa ulottuu normaalisti stereotyyppisiin suhteisiin, kuten näihin vasteisiin tai silmien räpyttelyyn, jonka normaalisti saa aikaan ilmapuhallus, mutta joka voidaan ehdollistaa äänimerkkiin.

Feromonien vastavuoroisen hyödyn kriteeri ei myöskään sulje pois emotionaalisia (mielialamuutoksia) kelvollisina vasteina, vaikkeivät ne vaikuttaisikaan välittömästi avoimeen käyttäytymiseen. Tiedämme, että ihmisillä mieliala voi vaikuttaa tulevaan käyttäytymiseen (merkki tiedonsiirrosta), ja luotettavilla vääristymillä käyttäytymisessä voi olla evolutiivisia seurauksia. Toisaalta mielialan muutos altistuttaessa ihmisestä peräisin olevalle kemikaalille (Grosser et al., 2000; Jacob ja McClintock, 2000) ei määrittele riittävästi feromonia. On olemassa monia biologisia kemikaaleja, joiden voidaan olettaa aiheuttavan käyttäytymisen ja mielialan muutoksia. Jotkin näistä reaktioista, kuten ulosteen ja kehon hajujen välttely ja inho, voivat olla kulttuurisidonnaisia. Ulosteen hajujen välttämiseen voi liittyä jonkinlainen hyöty vastaanottajalle loisten leviämisen välttämisestä, mutta samanlainen hyöty yleisten ruumiinhajujen suhteen on epätodennäköisempää, ja lähettäjän hyöty kummassakin tapauksessa vaikuttaa epäilyttävältä, jos mitään varmaa viestiä ei välitetä.

Vastavuoroisen hyödyn tunnistaminen tietyssä tapauksessa ei ole aina helppoa, mutta kriteeri tarjoaa käsitteellisen kehyksen kemiallisen kommunikaation syntymisen ymmärtämiseksi. Jos kommunikaatiota ei tapahdu, ei näytä olevan syytä käyttää erityistä termiä. Jos molemminpuolinen etu ei vaikuta järkevältä, kommunikaatiota epäillään.

Mitä tahansa feromonin määritelmää käytetäänkin, ei ole todisteita siitä, että feromonit välttämättä havaitaan VNO:n toimesta. Useat viimeaikaiset esimerkit eläimistä, joilla on hyvin kehittynyt VNO, tekevät tämän selväksi. Vastasyntyneiden kanien vaste emon nänniin (Hudson ja Distel, 1986), johon viitattiin edellä, ja reseptiivisen naaraspuolisen sian pysyvä vaste uroksen feromoniin (Dorries ym., 1997) ovat molemmat riippuvaisia pääasiallisesta hajujärjestelmästä. Uuhien vastasyntyneiden karitsojen tunnistaminen näyttää myös riippuvan pääasiallisesta hajujärjestelmästä (Levy ym., 1995), vaikka vomeronasaalisen vaikutuksen on myös raportoitu (Booth ja Katz, 2000). Näin ollen, vaikka ihmisillä dokumentoitaisiin aito feromonivaste, se ei olisi todiste toiminnallisesta VNO:sta.

Lisäksi yksi tärkeimmistä esimerkeistä pääasiallisista hajuferomoneista, nännin etsintäkäyttäytyminen kaneilla, ei näytä olevan opittua, vaikka sama vastemalli voidaan ehdollistaa mielivaltaisille hajuille. Uuhen tunnistaa karitsansa oppii ensimmäisten tuntien aikana synnytyksen jälkeen. Kumppanin feromonin tunnistaminen hiirten tiineyden estossa tai ”Bruce-ilmiössä” näyttää myös olevan opittua, mutta tämä on vomeronasaalinen prosessi. Kummassakin näistä tapauksista voi hyvinkin olla kyse siitä, että oppiminen on tietyn yhdistelmän omaksumista rajoitetusta joukosta signaaleja. Emme kuitenkaan voi käyttää kemialliseen signaaliin reagoimisen ennalta ohjelmoitua oppimatonta luonnetta vomeronasaalisen osallistumisen diagnoosina.

Paras tapaus: Toimivan VNO:n olemassaoloa ihmisillä ei sulje pois sen enempää feromoniviestinnän esiintyminen tai puuttuminen ihmisillä kuin, jos se on olemassa, mikään sen ominaisuuksista, kuten opitut vs. opettamattomat vasteet.

Pahin tapaus: Vomeronasaalinen toiminta ei ole välttämätön selittämään mitään kemiallisen viestinnän näkökohtaa ihmisillä, eikä se ole välttämätön feromoniviestinnälle.

Mielipide: Termi ”feromoni” on käyttökelpoinen, jos se määritellään molempia osapuolia hyödyttävän feromoniviestinnän yhteydessä. Kemiallinen viestintä esiintyy ihmisillä. Se, onko se feromonista tässä mielessä, on vielä selvittämättä. Feromonien ja feromoniviestinnän olemassaolo tai puuttuminen on riippumaton ihmisen VNO:n olemassaolosta ja/tai toimivuudesta.

Yhteenveto: todisteita ihmisen vomeronasaalisesta toiminnasta

Paras tapaus: VNO on vähäinen mutta ei merkityksetön tekijä ihmisen viestinnässä. Riippumattomien ryhmien lisätyötä tarvitaan vahvistamaan raportoidut sähköiset ja hormonaaliset vasteet. Vomeronasaalityyppisen reseptorigeenin ilmentyminen ihmisellä herättää mahdollisuuden, että tällaiset geenit voivat olla vomeronasaalin alueen kemosensitiivisyyden taustalla.

Pahin tapaus: VNO puuttuu tai jos sitä on, se ei ole kemosensitiivinen eikä välttämättä toiminnallinen kommunikaatiossa. Todisteet kemosensitiivisyydestä ovat heikosti dokumentoituja, eivätkä kaikki ole olleet tehokkaan vertaisarvioinnin kohteena. Todisteet kommunikaatiofunktiosta voivat olla artefaktisia.

Mielipide: EVG on todiste valikoivasta ja herkästä vasteesta ihmisestä peräisin oleville kemikaaleille, jotka sijaitsevat VNO:n alueella. Systeemiset autonomiset vasteet ja emotionaaliset muutokset, jotka herättää stimulaatio tällä alueella, viittaavat jonkinlaiseen kemikaaliherkkyyteen, vaikka anatomista substraattia on vaikea osoittaa ja näyttää epätodennäköiseltä, että se olisi tavanomainen VSN. Jos meillä ei olisi EVG:stä, autonomisista ja psykologisista vasteista saatua positiivista näyttöä, järkevä tieteellinen harkinta antaisi päähajujärjestelmän tehtäväksi havaita ihmisestä peräisin olevia kemikaaleja, jotka saattavat olla mukana kemiallisessa viestinnässä. Vomeronasaalista toimintaa koskevien todisteiden huomiotta jättäminen sen vuoksi, että suurin osa niistä liittyy kaupallisiin asioihin, ei kuitenkaan ole järkevä tieteellinen vastaus, jos ei ole todisteita virheestä, puolueellisuudesta tai petoksesta. Tarvitaan riippumaton tutkimus, jossa testataan alkuperäisten raporttien havainnot ja oletukset, asianmukaiset kontrollit ja täydellinen kuvaus kokeellisista yksityiskohdista. Tätä ei voida tehdä tämän tai minkään muunkaan lehden sivuilla. Se vaatii laboratorioaikaa.

Tekijä kiittää Chemical Sensesin päätoimittajaa Robyn Hudsonia aiheen ehdottamisesta ja kollegoita, joita on liian monta mainitsematta, aiheeseen liittyvien keskustelujen virittämisestä. Lisäksi kiitän kahta nimettömänä pysyttelevää Chemical Senses -arvostelijaa hyödyllisistä ehdotuksista käsikirjoituksen parantamiseksi. Tätä työtä on tuettu NIDCD:n apurahalla (DC-00906).