Abstract
ERA-EDTA-rekisterin vuosiraportissa vuodelta 2017 todetaan, että verenpainetauti on edelleen toiseksi tai kolmanneksi yleisin syy munuaisten korvaushoitoon (RRT-hoitoon) Euroopassa glomerulonefriittien kanssa. On kuitenkin yksi pieni ongelma: hypertension aiheuttamaa loppuvaiheen munuaistautia (ESRD) ei ehkä ole lainkaan olemassa sellaisena kuin se nykyisin ymmärretään, eli hypertensiivisenä nefroskleroosina. Tältä osin hypertensiivisestä nefropatiasta johtuvan RRT:n ilmaantuvuus on yhteydessä muiden ESRD:n syiden ilmaantuvuuteen mutta ei verenpainetaudin aiheuttamaan taakkaan maittain. Hypertensiivisen nefropatian nykyinen määritelmä on epäspesifinen, vanhentunut ja mahdollistaa vain viivästyneen diagnoosin tekemisen poissulkemalla. Ei ole hyödyllistä, että 80 prosentilla kroonista munuaissairautta sairastavista potilaista on verenpainetauti ja että munuaisbiopsiassa ei ole hypertensiiviselle nefropatialle ominaisia löydöksiä. Hypertensiivisen nefropatian käsite on kiireellisesti määriteltävä uudelleen selkeillä ja kattavilla kriteereillä, joissa olisi ainakin osoitettava, miten muut nefropatiat, myös familiaaliset nefropatiat, olisi suljettava pois. Oikea syy-yhteyden arviointi ja etiologiaan perustuva hoito ovat avainasemassa nefrologian edistymisen kannalta, eikä enää pitäisi hyväksyä sitä, että ”hypertensiivinen nefropatia” peittää alle optimaalisen diagnoosin. Tuntemattoman syyn nefropatian diagnoosi olisi rehellisempi, kun kaikkia vaihtoehtoisia etiologisia diagnooseja ei tutkita.
HYPERTENSIIVINEN NEFROPATIA TOISEKSI ENSIMMÄISENÄ TAPAHTUMANA, JOKA TARVITSEE RRT:tä: VOI TÄMÄ TUNNUSTAMINEN VOI PITÄÄ PITÄÄ PITÄMÄLLÄ KESTÄMÄSSÄ KUNNOSSA 21. vuosisadalla?
Tämässä Clinical Kidney Journal -julkaisun numerossa on esitetty yhteenveto ERA-EDTA-rekisterin vuosiraportista vuodelta 2017 . Viime vuosina verenpainetauti on ollut toiseksi tai kolmanneksi yleisin munuaisten korvaushoidon (RRT) syy Euroopassa yhdessä glomerulonefriitin kanssa . Hypertensiivinen nefroskleroosi on myös toiseksi yleisin RRT:n syy Yhdysvalloissa ja kolmanneksi yleisin Japanissa (kuva 1). Hypertensiivinen nefroskleroosi on kuitenkin edelleen poissulkudiagnoosi, mikä tarkoittaa käytännössä sitä, että mitä heikompi on etiologisen diagnostiikan laatu, sitä todennäköisemmin se diagnosoidaan hypertensiiviseksi nefroskleroosiksi. Tämä on vastoin etiologisen diagnoosin henkeä. Lisäksi, koska kaksi keskeistä diagnostista vaatimusta ovat verenpainetauti ja krooninen munuaissairaus (CKD) ja >80 prosenttia CKD-potilaista sairastaa verenpainetautia, CKD-potilaat, joilla on verenpainetauti, täyttävät hypertensiivisen nefropatian diagnostiset kriteerit erityisesti silloin, kun diagnostista selvitystä ei ole tehty. Tämä tarkoittaa, että hypertensiivisen nefropatian diagnoosi tarkoittaa pohjimmiltaan tuntemattoman alkuperän CKD:tä potilaalla, jolla on korkea verenpaine, jolloin tuntemattoman alkuperän CKD-diagnoosi voidaan mahdollisesti siirtää niille harvoille CKD-potilaille, joilla ei ole korkea verenpaine. Se, että voimme näin helposti välttyä myöntämästä, ettemme tiedä, mikä on aiheuttanut CKD:n edessämme istuvassa potilaassa, viivästyttää osaltaan etiologisen diagnostiikan ja yksilöllisen lääketieteen edistymistä nefrologiassa.
Kuva 1
Tapahtumapotilaiden, jotka aloittivat RRT:n hypertensiivisen nefropatian vuoksi, osuus vuoden 2017 ERA-EDTA-, japanilaisessa ja yhdysvaltalaisessa munuaistietojärjestelmän rekisterissä . Huomaa, että hypertensiivisen nefropatian diagnoosi on yleisempi Yhdysvalloissa. Tämä yleisempi diagnoosi johtuu vain osittain APOL1-riskimuunnoksen afroamerikkalaisista kantajista, sillä hypertensiivisen nefropatian esiintymistiheys on suurempi myös Yhdysvaltojen valkoisilla ja muilla (lähinnä aasialaisilla) kuin Euroopassa ja Japanissa. Tulokset esitetään prosentteina.
Hypertensiivisen nefropatian vuoksi RRT:n aloittaneiden potilaiden osuus vuoden 2017 ERA-EDTA-, Japanin ja Yhdysvaltojen munuaistietojärjestelmän rekistereissä . Huomaa, että hypertensiivisen nefropatian diagnoosi on yleisempi Yhdysvalloissa. Tämä yleisempi diagnoosi johtuu vain osittain APOL1-riskimuunnoksen afroamerikkalaisista kantajista, sillä hypertensiivisen nefropatian esiintymistiheys on korkeampi myös Yhdysvaltojen valkoihoisilla ja muilla (lähinnä aasialaisilla) kuin Euroopassa ja Japanissa. Tulokset esitetään prosentteina.
HYPERTENSIIVISEN NEFROPATIAN OSUUS RRT:hen EI OLE YHTEYDESSÄ HYPERTENSIIVISEN NEFROPATIAN KUORMITUKSEEN
Jos hypertensio todellakin olisi tällainen RRT:tä vaativan CKD:n etiologinen tekijä, odottaisimme, että verenpainetaudin kuormituksella eri maissa olisi yhteys verenpainetaudin osuuteen RRT:stä samassa maassa. Kun verrataan Maailman terveysjärjestön (WHO) tai Global Burden of Disease (GBD) -tutkimuksen (Global Burden of Disease Study) arvioimaa verenpainetautitaakkaa hypertensiiviseen nefropatiaan RRT:n syynä Yhdysvalloissa ja Euroopassa, positiivista yhteyttä ei kuitenkaan havaita. Itse asiassa oli käänteinen suhde!!! Näin ollen maissa, joissa oli suurempi osuus väestöstä, jolla oli kohonnut verenpaine WHO:n mukaan tai korkeammat systolisen verenpaineen (SBP) yhteenvetoaltistusarvot GBD:n mukaan, hypertensiivisen nefropatian vaikutus RRT:hen oli vähäisempi (kuva 2A). Sen sijaan hypertensiivisen nefropatian esiintyvyyden ja muiden RRT:tä tarvitsevien nefropatioiden esiintyvyyden välillä oli suora yhteys (kuva 2B). Tämä epidemiologinen näyttö kyseenalaistaa verenpainetaudin etiologisen roolin verenpainetaudin aiheuttamassa nefropatiassa ja viittaa siihen, että maissa, joissa RRT:n esiintyvyys on suurempi, kiinteä prosenttiosuus näistä potilaista diagnosoidaan (sattumanvaraisesti?) hypertensiiviseksi nefropatiaksi. On kuitenkin useita mahdollisia muutostekijöitä, jotka olisi otettava huomioon, kuten sydän- ja verisuonitautikuoleman kilpaileva riski, erot laadukkaan terveydenhuollon saatavuudessa tai jopa RRT:n aloituskriteerit. Näin ollen verenpainetaudin suurempi kielteinen vaikutus, vaikka sen esiintyvyys on Yhdysvalloissa pienempi kuin Euroopassa, saattaa liittyä verenpainetaudin hoidon ja hoitojen heikentyneeseen saatavuuteen Yhdysvalloissa. On kuitenkin lisää näyttöä siitä, että nykyistä hypertensiivisen nefropatian käsitettä olisi tarkistettava perusteellisesti.
Yhteisön hypertensiotaakkaa kuvaavien eri mittareiden ja hypertensiivisen nefropatian diagnoosin välinen suhde satunnaisilla RRT-potilailla Euroopassa ja Yhdysvalloissa. (A) ERA-EDTA- ja US Renal Data System -rekistereissä ERA-EDTA- ja US Renal Data System -rekistereissä esiintyneiden RRT-potilaiden hypertensiorasituksen ja hypertensiivisen nefropatian mittausten välillä oli käänteinen korrelaatio . Tiedot saatiin WHO:lta väestön osalta, jolla oli kohonnut verenpaine, ja GBD-tutkimuksesta korkean systolisen verenpaineen yhteenvetoaltistusarvojen osalta . (B) Sen sijaan hypertensiivisen nefropatian ilmaantuvuuden ja muiden (muiden kuin hypertensiivisten: ei-HTN) RRT:tä tarvitsevien nefropatioiden ilmaantuvuuden välillä oli suora yhteys, mikä viittaa siihen, että RRT:tä saavilla potilailla diagnosoidaan hypertensiivinen nefropatia satunnaisesti. Tulokset koskevat Pearsonin korrelaatiota (r- ja P-arvot). Edustettuina ovat maat, joiden tiedot ovat saatavilla vuodelta 2017 ERA-EDTA-rekisteristä ja Yhdysvaltojen tiedot vuoden 2019 raportista .
Yhteisön verenpainetautitaakkaa kuvaavien erilaisten mittareiden ja hypertensiivisen nefropatian diagnoosin suhde satunnaisilla RRT-potilailla Euroopassa ja Yhdysvalloissa. (A) ERA-EDTA- ja US Renal Data System -rekistereissä ERA-EDTA- ja US Renal Data System -rekistereissä oli käänteinen korrelaatio verenpainetautitaakkaa mittaavien mittareiden ja hypertensiivisen nefropatian välillä esiintyvillä RRT-potilailla . Tiedot saatiin WHO:lta väestön osalta, jolla oli kohonnut verenpaine, ja GBD-tutkimuksesta korkean systolisen verenpaineen yhteenvetoaltistusarvojen osalta . (B) Sen sijaan hypertensiivisen nefropatian ilmaantuvuuden ja muiden (muiden kuin hypertensiivisten: ei-HTN) RRT:tä tarvitsevien nefropatioiden ilmaantuvuuden välillä oli suora yhteys, mikä viittaa siihen, että RRT:tä saavilla potilailla diagnosoidaan hypertensiivinen nefropatia satunnaisesti. Tulokset koskevat Pearsonin korrelaatiota (r- ja P-arvot). Edustettuina ovat maat, joiden tiedot ovat saatavilla vuodelta 2017 ERA-EDTA-rekisterissä ja Yhdysvaltojen tiedot vuoden 2019 raportissa .
HYPERTENSIIVISEKSI NEFROPATIAKSI DIAGNOSOITUJEN RRT-POTILAIDEN PROSENTTIOSUUDESSA ON SUURTA VAKIOITUVUUTTA
Toiseksi seikaksi, joka kyseenalaistaa sen, diagnosoidaanko hypertensiivinen nefropatia samalla tavalla eri nefrologien toimesta, on hypertensiivisen nefropatian diagnosoimisen suuri variaabelius potilaiden keskuudessa, jotka aloittavat RRT-menetelmän eri maissa (kuva 3). Hypertensiivisen nefropatian osuus RRT:n aloittamisesta oli lähes 7-kertainen eri Euroopan maissa, ja jopa saman maan eri alueiden välillä on suuria eroja (>4-kertaisia). Sen sijaan sellaisten nefropatioiden, joilla on paremmat diagnostiset kriteerit, kuten glomerulonefriitti, ero oli <3-kertainen Euroopan maiden tai alueiden välillä. Joitakin yllättäviä tietoja saadaan väestöistä, joilla on samanlainen ympäristö-, kulttuuri- ja geneettinen tausta. Esimerkiksi hypertensiivisen nefropatian prosentuaalinen osuus RRT:stä oli yli kaksinkertainen yhdellä belgialaisella alueella toiseen verrattuna, ja näin oli myös kahdella Espanjan väkirikkaimmalla alueella (Madrid ja Katalonia). Nämä tiedot viittaavat selvästi siihen, että eri maissa tai alueilla eri potilasryhmillä diagnosoidaan hypertensiivinen nefropatia.
Hypertensiivisen nefropatian ja glomerulonefriitin yleisyys RRT:n syynä eri Euroopan maissa ja alueilla. Tiedot vuoden 2017 ERA-EDTA-rekisteristä (: Taulukko B.2.6 Ilmaantuvuus miljoonaa asukasta kohti primaarisen munuaistaudin mukaan, päivämäärällä 1 oikaistuna sekä iän ja sukupuolen mukaan oikaistuna). Verenpainetauti ja glomerulonefriitti kilpailevat toisesta sijasta RRT:n syynä Euroopassa. Huomattakoon, että hypertensiivisen nefropatian esiintyvyys RRT:n syynä on 6,8-kertainen eri maissa (absoluuttisina arvoina 29 prosenttiyksikköä, kun joissakin maissa hypertensio on vain 6 prosentilla dialyysipotilaista). Sitä vastoin suurin ero glomerulonefriitin esiintyvyydessä RRT:n syynä on 2,7-kertainen (12 prosenttiyksikön ero). Näitä eroja on havaittavissa myös maiden sisällä. Espanjassa hypertensiivisen nefropatian esiintyvyydessä oli 4,4-kertainen ero (17 prosenttiyksikköä) eri alueiden välillä (esimerkiksi se oli yli kaksinkertainen Madridissa verrattuna Kataloniaan, jotka molemmat on merkitty värillisinä palkkeina, samoin kuin Andalusia, joka täydentää väkirikkaampien alueiden kolmikon), kun taas glomerulonefriitin osalta ero oli 2,3-kertainen (12 prosenttiyksikköä). Madridin rekisterin aluehallituksen virkamies kertoi yhdelle kirjoittajista, että hän muuttaisi taustalla olevan nefropatian hypertensiiviseksi nefropatiaksi niissä keskuksissa, jotka ilmoittavat liian monta tuntematonta syytä, koska ”me kaikki tiedämme, että hypertensio on toiseksi yleisin syy ESRD:n syntyyn”, mikä tukee itseään toteuttavaa ennustetta. Ranskankielinen Belgia ja hollanninkielinen Belgia erottuvat selvästi eri väreillä, sillä ranskankielisessä Belgiassa hypertensiivinen nefropatia on kaksi kertaa yleisempää kuin hollanninkielisessä Belgiassa, kun taas glomerulonefriitin kohdalla näin ei ole. Todennäköisin selitys on, että näillä kahdella alueella on erilainen käsitys hypertensiivisestä nefropatiasta.
Hypertensiivisen nefropatian ja glomerulonefriitin esiintymistiheys RRT:n syynä eri Euroopan maissa ja alueilla. Tiedot vuoden 2017 ERA-EDTA-rekisteristä (: Taulukko B.2.6 Ilmaantuvuus miljoonaa asukasta kohti primaarisen munuaistaudin mukaan, päivämäärällä 1 oikaistuna sekä iän ja sukupuolen mukaan oikaistuna). Verenpainetauti ja glomerulonefriitti kilpailevat toisesta sijasta RRT:n syynä Euroopassa. Huomattakoon, että hypertensiivisen nefropatian esiintyvyys RRT:n syynä on 6,8-kertainen eri maissa (absoluuttisina arvoina 29 prosenttiyksikköä, kun joissakin maissa hypertensio on vain 6 prosentilla dialyysipotilaista). Sitä vastoin suurin ero glomerulonefriitin esiintyvyydessä RRT:n syynä on 2,7-kertainen (12 prosenttiyksikön ero). Näitä eroja on havaittavissa myös maiden sisällä. Espanjassa hypertensiivisen nefropatian esiintyvyydessä oli 4,4-kertainen ero (17 prosenttiyksikköä) eri alueiden välillä (esimerkiksi se oli yli kaksinkertainen Madridissa verrattuna Kataloniaan, jotka molemmat on merkitty värillisinä palkkeina, samoin kuin Andalusia, joka täydentää väkirikkaampien alueiden kolmikon), kun taas glomerulonefriitin osalta ero oli 2,3-kertainen (12 prosenttiyksikköä). Madridin rekisterin aluehallituksen virkamies kertoi yhdelle kirjoittajista, että hän muuttaisi taustalla olevan nefropatian hypertensiiviseksi nefropatiaksi niissä keskuksissa, jotka ilmoittavat liian monta tuntematonta syytä, koska ”me kaikki tiedämme, että hypertensio on toiseksi yleisin syy ESRD:n syntyyn”, mikä tukee itseään toteuttavaa ennustetta. Ranskankielinen Belgia ja hollanninkielinen Belgia erottuvat selvästi eri väreillä, sillä ranskankielisessä Belgiassa hypertensiivinen nefropatia on kaksi kertaa yleisempää kuin hollanninkielisessä Belgiassa, kun taas glomerulonefriitin kohdalla näin ei ole. Todennäköisin selitys on, että näillä kahdella alueella vallitsee erilainen käsitys hypertensiivisestä nefropatiasta.
HYPERTENSIIVISEN NEFROPATIAN NYKYINEN KÄSITYS ON PÄIVITETTY
Jos on epidemiologista näyttöä siitä, että verenpainetaudin taakan ja verenpainetaudin aiheuttaman RRT:n ilmaantuvuuden välillä vallitsee epäjohdonmukaisuus, voisiko se selittyä kriteereillä, joita käytetään hypertensiivisen nefropatian diagnosoimiseksi? Kuten edellä todettiin, hypertensiivisen nefropatian diagnoosi on edelleen poissulkeva, ja lisäksi diagnostiset kriteerit ovat epäspesifisiä ja vanhentuneita sen jälkeen, kun Kidney Disease -järjestö julkaisi konsensuskriteerit CKD:n diagnosoimiseksi: Improving Global Outcomes (KDIGO) -järjestön julkaisemista (kuva 4). Näin ollen joissakin suosituissa oppikirjoissa, kuten UpToDatessa, esitettyjä diagnostisia kriteerejä olisi tarkasteltava KDIGO-järjestön 2000-luvun prismalla, ja tämän prisman kautta ne eivät ole enää yhtä järkeviä kuin ne saattoivat olla 1900-luvulla. UpToDaten mukaan hypertensiivisen nefropatian diagnoosi perustuu tyypillisiin kliinisiin piirteisiin, muiden munuaissairauksien poissulkemiseen ja lopulta munuaisbiopsian piirteisiin .
Ykyinen hypertensiivisen nefroskleroosin käsite UpToDaten mukaan ja käsitteeseen liittyviä ongelmia . LVH: vasemman kammion hypertrofia; HIVAN: ihmisen immuunikatovirukseen liittyvä nefropatia; UACR: virtsan albumiini-kreatiniini-suhde; FSGS: fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi.
Nykyaikainen hypertensiivisen nefroskleroosin konsepti UpToDate-asiakirjan mukaisena ja konseptin ongelmakohtia . LVH: vasemman kammion hypertrofia; HIVAN: ihmisen immuunikatovirukseen liittyvä nefropatia; UACR: virtsan albumiinin ja kreatiniinin suhde; FSGS: fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi.
Tyypilliset kliiniset piirteet ovat kuitenkin täysin epäspesifisiä, ja niitä voi esiintyä missä tahansa CKD:n muodossa: pitkäaikainen verenpainetauti, vasemman kammion hypertrofia, pienet munuaiset, suhteellisen normaali virtsan laskeuma (termin ”suhteellisen” lisääminen avaa mahdollisuuden diagnosoida Alportin oireyhtymä hypertensiiviseksi nefropatiaksi) ja hitaasti etenevä munuaisten vajaatoiminta, johon liittyy vähitellen lisääntyvä proteinuria, joka ei yleensä ole nefroottista (osoitus fokaalisesta segmentaalisesta glomeruloskleroosista sekundaarisesti munuaismassan häviämisen seurauksena). Keskeinen mahdollinen ominaisuus (hypertensio edeltää joko proteinuriaa tai munuaisten vajaatoimintaa) on vanhentunut käsite. Sekä proteinuria että munuaisten vajaatoiminta ovat myöhäisiä tapahtumia. Se, että verenpainetauti edeltää sekä proteinuriaa että munuaisten vajaatoimintaa, ei sulje pois sitä, että KDIGO-kriteerien mukainen CKD edeltää verenpainetautia. Vaikka CKD:tä ei virallisesti tunnusteta CKD:ksi ennen kuin eGFR laskee tasolle <60 ml/min/1,73 m2 , on näyttöä (esim. virtsan proteomitutkimus tai kuvantaminen tiettyjen etiologioiden osalta) siitä, että CKD-prosessi alkaa jo paljon ennen kuin >50 % toiminnallisesta munuaismassasta menetetään, jolloin eGFR laskee tasolle <60 ml/min/1,73 m2 ja CKD:ksi diagnosoidaan virallisesti. Tämä on CKD-prosessin niin sanottu sokea piste .
Ei myöskään ole olemassa tarkoin määriteltyä diagnoosipaneelia, jonka avulla muut syyt voitaisiin sulkea pois. Niistä CKD:n geneettiset syyt ovat todennäköisesti norsu huoneessa, kuten jäljempänä käsitellään. Miten diagnosoitaisiin nefropatia, jota esiintyy jo vastasyntyneellä, joka johtaa verenpainetautiin ~30 vuoden iässä ja johtaa RRT:hen ~60 vuoden iässä, jos munuaiskuvausta ei olisi olemassa? Varmasti diagnosoisimme polykystistä munuaistautia sairastavat potilaat hypertensiiviseksi nefropatiaksi. Monien geneettisten munuaissairauksien osalta ei ole olemassa kuvantamista, jonka avulla CKD voitaisiin diagnosoida ennen hypertension kehittymistä. Joka tapauksessa jotkin hypertensiivisen nefropatian diagnostisista kriteereistä (pitkäaikainen verenpainetauti ja pienet munuaiset) viittaavat siihen, että siihen mennessä, kun hypertensiivisen nefropatian diagnoosi tehdään, munuaissairaus on jo niin pitkälle edennyt, että sen syyn diagnosoiminen ei ole enää mahdollista.
Loppujen lopuksi, vastoin joidenkin suosittujen oppikirjojen, kuten UpToDaten, väitteitä hypertensiivisen nefropatian diagnoosia ei voida vahvistaa munuaisbiopsialla, koska siinä ei ole erityisiä piirteitä . Munuaisbiopsian arvo on tiettyjen nefropatioiden poissulkemisessa, ei hypertensiivisen nefropatian osoittamisessa. Näin ollen hypertensiiviselle nefropatialle tyypillisiksi kuvattuja piirteitä voi esiintyä missä tahansa etiologialtaan pitkäaikaisessa CKD:ssä: suurten ja pienten munuaisvaltimoiden ja glomerulaaristen valtimoiden intimaalin paksuuntuminen ja lumenin kaventuminen, mediaalinen hypertrofia ja fibroblastinen intimaalin paksuuntuminen, hyaliinin kaltaisen materiaalin laskeutuminen arterioolien seinämiin, paikallinen globaali tai segmentaalinen skleroosi, glomerulaarinen suurentuminen, interstitiaalinen fibroosi ja surkastuminen, jotka on lueteltu UpToDate-tietokannassa .
HYPERTENSION AIHEUTTAMA MUNUAISTAUTI: PERHAPS NO MORE
Tämä on vuonna 2008 julkaistun toimituksellisen kommentin otsikko, joka olisi voinut olla hypertensiivisen nefropatian epitafi . Vaikka syy väittää hypertension aiheuttaman munuaissairauden käsitteen loppua oli osittain väärä (CKD:n suuri esiintyvyys afroamerikkalaisilla oli yhdistetty MYH9-muunnoksiin, mutta vaikka MYH9-muunnokset voivat aiheuttaa munuaissairauksia, ne eivät ole syy lisääntyneeseen CKD:n riskiin afroamerikkalaisilla ), se osoitti kuitenkin oikeaan suuntaan: Kaksi vuotta myöhemmin, vuonna 2010, CKD:n (ja hypertensiivisen CKD:n) suuri esiintyvyys afroamerikkalaisilla osoitettiin liittyvän apolipoproteiini 1:n (APOL1) riskivariantteihin. APOL1-riskivariantit ovatkin syynä afroamerikkalaisten suureen riskiin sairastua ihmisen immuunikatovirukseen liittyvään nefropatiaan ja muihin nefropatioihin . Tulkintamme mukaan APOL1-nefropatia on erillinen perinnöllinen munuaissairaus, jonka penetraatio vaihtelee ja jonka vaikeusasteeseen ympäristötekijät voivat vaikuttaa, ja lopulta voidaan kehittää molekyylivirheeseen kohdistuva hoito. Näin ollen emme yhdy väitteisiin, kuten ”APOL1-geenin varianttien tunnistaminen tarjoaa todennäköisesti herkän ja spesifisen diagnostisen välineen (hypertensiivisen nefropatian) diagnosoimiseksi mustilla potilailla”. Mielestämme tällaisten APOL1-geenin varianttien esiintymisen pitäisi itse asiassa estää hypertensiivisen nefropatian diagnosointi, koska munuaissairaudelle on löydetty vaihtoehtoinen syy.
GENEETTINEN NEFROTAUTI: Viimeaikaiset edistysaskeleet genetiikan alalla ovat osoittaneet, että Alportin oireyhtymän, autosomaalisen dominoivan tubulointerstitiaalisen taudin (ADTKD) ja jopa nefronoftaasin kaltaisten tautien esiintyvyys on odotettua suurempi aikuisilla potilailla, jotka sairastavat CKD:tä tai saavat RRT:tä . Hypertensiivinen nefropatia oli ennalta olemassa oleva diagnoosi, joka todettiin geneettisissä sairauksissa, jotka myöhemmin diagnosoitiin sellaisiksi eksomisekvensoinnin avulla, mukaan lukien autosomaalinen Alportin oireyhtymä (5-10 %:lla näistä potilaista diagnosoitiin hypertensiivinen nefropatia), ADTKD (25 %:lla näistä potilaista) ja muut geneettiset sairaudet . Autosomaalista dominoivaa Alportin oireyhtymää pidetään nyt yhtä yleisenä kuin autosomaalista dominoivaa polykystistä munuaistautia; jälkimmäinen on vaikeasti ohitettavissa oleva diagnoosi, joka koskee 5-10 prosenttia RRT-potilaista. ADTKD-potilaat tarvitsevat RRT:tä 30-70 vuoden iässä, ja hypertensiota esiintyi >60 %:lla ja proteinuriaa jopa 25 %:lla diagnoosin yhteydessä . Jopa nefronoftaasi, jota yleensä pidetään lasten tai nuorten loppuvaiheen munuaistaudin (ESRD) syynä, saattaa olla odotettua yleisempi. Homotsygoottisten NPHP1-deleetioiden osuus voi olla 0,5 % dialyysipotilaista, ja ne johtavat vajaatoimintaan 18-61 vuoden iässä: Ennen geenitutkimuksia 90 %:lla potilaista ei ollut diagnoosia, ja heillä oli erilaisia diagnooseja, kuten hypertensiivinen nefropatia . Jos yksittäinen geenivariantti yhdessä ainoassa geenissä niistä vähintään 20 geenistä, jotka voivat aiheuttaa CKD-nefropatian epämääräisen, ”harvinaisen” syyn, voi aiheuttaa jo 0,5 %:lla potilaista, jotka saavat RRT:tä, mikä on kaikkien >625 nefropatiaan liittyvien geenien erilaisten geenivarianttien potentiaali?
Nämä tiedot osoittavat selvästi, että ennen kuin aletaan viihdyttämään diagnoosia nimellä ”hypertensiivinen nefroskleroosi”, olisi suoritettava perusteellinen perinnöllisyystutkimus perinnöllisten nefropatioiden poissulkemiseksi. Perusteellinen tarkoittaa, että sen tulisi ulottua seuraavan sukupolven sekvensointia (NGS) laajemmalle, sillä NGS:llä ei voida diagnosoida tiettyjä ADTKD:tä aiheuttavia yleisiä MUC1-variantteja. Sarjassa, jossa MUC1-geenin variantteja arvioitiin erityisesti, ne olivat yleisin ADTKD:n syy. Näin ollen muiden nefropatioiden kattavaan poissulkemiseen olisi sisällyttävä sekä NGS että sellaisten erityisten geenivarianttien etsiminen, joiden tiedetään olevan suhteellisen yleisiä ja jäävän NGS:n ulkopuolelle. Vasta kun geneettiset nefropatiat on suljettu pois, voidaan harkita hypertensiivisen nefropatian diagnoosia. Vaikka olemme samaa mieltä siitä, että näin laaja diagnostinen tutkimus voi olla rutiininomaisen nefrologian keinojen ja kiinnostuksen ulottumattomissa, on jo olemassa termi tapauksille, joissa syytä ei löydy rajoitetun etiologisen tutkimuksen jälkeen: tuntemattomasta syystä johtuva munuaistauti. Tämä olisi oikea termi laajan diagnostisen työn puuttuessa, ei koskaan hypertensiivinen nefropatia.
HYPERTENSIIVISEN NEFROPATIAN DIAGNOSOINTI NEPHROLOGIAN EDISTÄMISEKSI
On olemassa objektiivisia syitä uskoa, että hypertensiivinen nefropatia on ylidiagnosoitu. Tämä on merkittävä ongelma, joka ulottuu paljon pidemmälle kuin hoidon valinta etenevän CKD:n eri syyhyn. Usein väitetään, että kun otetaan huomioon nefrologian terapeuttisten vaihtoehtojen vähäisyys, hypertensiivisen nefropatian diagnoosi ei juurikaan muuta terapeuttista lähestymistapaa; kun immuunivälitteinen glomerulonefriitti on kliinisin perustein kohtuullisesti suljettu pois, terapia koostuu periaatteessa optimoidusta reniini-angiotensiinijärjestelmän estosta useimpien nefropatioiden osalta. Se, että useimmille nefropatioille annetaan jokin nimitys (esim. hypertensiivinen nefropatia), todennäköisesti estää kuitenkin tutkimustyötä sellaisten välineiden kehittämiseksi, joiden avulla voidaan diagnosoida nefropatioita, joilla ei tällä hetkellä ole etiologista diagnoosia. Jos taudin diagnosoimiseksi ei ole välineitä, taudin patogeneesin ymmärtämisessä tai hoitojen kehittämisessä ei tapahdu edistystä. Jos esimerkiksi Alportin oireyhtymää ei ole diagnosoitu, potilaita ei voida ottaa mukaan meneillään oleviin Alportin oireyhtymää koskeviin kliinisiin tutkimuksiin. Jos siis CKD:n etiologisen diagnoosin monimutkaisuutta ei omaksuta, nefrologia jää osattomaksi täsmälääketieteen vallankumouksesta.
YHTEENVETO
Hypertensiivinen nefropatia on edelleen poissulkudiagnoosi, joka käytännössä tarkoittaa hypertensiopotilaan tuntemattomasta syystä johtuvaa CKD:tä. On aika päästä eroon termistä tai määritellä tiukat diagnostiset kriteerit, jotka mahdollistavat diagnoosin taudin varhaisessa vaiheessa. Oikea syy-yhteyden arviointi ja etiologiaan perustuva hoito ovat avainasemassa nefrologian edistymisen kannalta, eikä enää pitäisi hyväksyä, että ”hypertensiivinen nefropatia” peittää riittämättömän diagnostiikan. Diagnoosi ”tuntemattoman syyn nefropatia” olisi rehellisempi ja hyödyllisempi nefrologialle. Muiden nefropatioiden poissulkemiseksi tehtävään etiologiseen tutkimukseen olisi 2000-luvulla sisällyttävä geneettinen paneeli perinnöllisten munuaistautien varalta sekä sellaisten geneettisten varianttien, kuten MUC1:n, erityinen arviointi, joita ei voida diagnosoida NGS:llä. Vaikka perusteellinen etiologinen diagnostiikka on kallista eikä se ole tällä hetkellä mahdollista kaikille potilaille rutiininomaisessa kliinisessä ympäristössä eikä sillä ole suurta vaikutusta useimpien potilaiden hoitoon, tarvitaan pilottikokemuksia, jotka kyseenalaistavat termin hypertensiivinen nefropatia laajalle levinneen käytön riittämättömän diagnostiikan synonyyminä. Meidän olisi poistettava tuntemattomasta syystä johtuvan CKD-diagnoosin leima. Tuntemattomasta syystä johtuvaa CKD:tä olisi pidettävä diagnoositilanteen täsmällisenä kuvauksena aina, kun kaikkia diagnostisia testejä ei ole käytetty. Nefrologian tieteen edistyminen edellyttää munuaissairauksien syiden yksityiskohtaista ymmärtämistä ja tarkkoja diagnostisia kriteerejä, joiden avulla voidaan tutkia patogeneettisiä mekanismeja, jotka voivat olla spesifisiä eri nefropatioille: se on ensimmäinen tarvittava askel kohti täsmänefrologiaa.
RAHOITUS
Tukilähteitä ovat FIS/Fondos FEDER PI17/00257, PI18/01386, PI19/00588, PI19/00815, DTS18/00032, ERA-PerMed-JTC2018 (ERA-PerMed-JTC2018 (KIDNEY ATTACK AC18/00064 ja PERSTIGAN AC18/00071, ISCIII-RETIC REDinREN RD016/0009), Sociedad Española de Nefrología, FRIAT, Comunidad de Madrid en Biomedicina B2017/BMD-3686 CIFRA2-CM.
YHTEENVETO eturistiriidoista
Ei eturistiriitoja.
,
,
et al.
.
; 13: 693-709
,
,
et al.
.
;
:
.
;
:
–
,
,
.
;
:
.
United States Renal Data System. 2019 ADR Reference Tables (ADR-viittaustaulukot). Volume 2 ESRD incidence. https://usrds.org/reference.aspx (9. heinäkuuta
, viimeisin hakupäivä)
,
Hypertensiivisen nefroskleroosin kliiniset piirteet, diagnoosi ja hoito. Kirjallisuuskatsaus Ajankohtaista kesäkuuhun 2020 asti, Aihe viimeksi päivitetty: 15. heinäkuuta 2019. Noncommunicable Diseases Country Profiles 2018. https://apps.who.int/iris/handle/10665/274512 (9.7.2020, viimeisin hakupäivä)
GBD 2017 Risk Factor Collaborators.
varten.
;
:
–
ERA-EDTA-rekisteri. ERA-EDTA-rekisterin vuosikertomus 2017. Department of Medical Informatics, Amsterdam UMC, sijainti AMC, Amsterdam, Alankomaat, 2019. https://www.era-edta-reg.org/files/annualreports/pdf/AnnRep2017.pdf (9.7.2020, viimeisin hakupäivä)
,
,
et al.
.
;
:
–
,
,
et al.
.
;
:
,
,
ym.
.
;
:
–
,
.
;
:
–
,
,
et al.
.
;
:
.
;
:
.
;
:
–
.
.
;
:
–
,
,
ym.
.
;
:
-potilaiden kliininen kuva.
;
:
MUC1:n mutaatioiden aiheuttaman autosomaalisesti dominoivan tubulointerstitiaalisen munuaistaudin kliininen ja geneettinen spektri.
; doi: 10.1016/j.kint.2020.04.038].
,
,
et al.
.
;
:
–
,
,
et al.
.
;
:
–
.