YHTEENVETO
Tämä on tähän mennessä laajin epidemiologinen tutkimus, jossa on arvioitu suoraan insuliiniherkkyyttä ja suhteutettu se paasto- ja kuormituksen jälkeisiin insuliinipitoisuuksiin, perinteisiin kardiovaskulaarisiin riskitekijöihin ja sydän- ja verisuonitautiin. Tuloksemme alhaisen insuliiniherkkyyden ja KHK:n välisestä yhteydestä, joka on suurelta osin riippumaton tärkeimpien sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden vaikutuksista, ovat yhdenmukaisia aiempien tutkimusten kanssa, joissa paastoinsuliinitasoja on käytetty insuliiniherkkyyden merkkiaineena (6-13). Toisin kuin joissakin näistä aiemmista tutkimuksista (8,9,30), Si:n ja CAD:n välinen yhteys oli erittäin merkitsevä ja riippumaton lipidien, verenpaineen ja tupakoinnin vaikutuksista. Nämä tulokset ovat myös yhdenmukaisia aiemmin raportoidun (17-19) alhaisen Si:n ja kaulavaltimon seinämän paksuuden, joka on ateroskleroosin indeksi, välisen yhteyden kanssa. Verrattaessa kaulavaltimoiden sisäisten kaulavaltimoiden intima-media-paksuutta IRAS-CAD-tapauksissa ja kontrollihenkilöillä (kuva 2) vahvistui, että insuliiniresistenteimmillä CAD-tapauksissa oli laajin kaulavaltimoiden ateroskleroosi. Näin ollen alhainen insuliiniherkkyys liittyy sekä subkliiniseen kaulavaltimoiden ateroskleroosiin että kliiniseen CAD:hen.
Si:n ja kaulavaltimoiden seinämänpaksuuden (17) tai CAD:n (tämänhetkinen raportti) välinen yhteys oli riippumaton ja paljon vahvempi kuin yhteydet paasto- tai 2 tunnin insuliinipitoisuuksiin. Insuliinin ehdotetun aterogeenisen vaikutuksen (13) tarkkaa osuutta insuliiniresistenssin ja CAD:n väliseen yhteyteen on vaikea kvantifioida tässä poikkileikkausanalyysissä, mutta se näyttää olevan suhteellisen pieni (taulukko 2, malli 1a vs. 1d). Tämä vastaa aiemmin raportoituja vaihtelevia ja yleensä heikkoja yhteyksiä insuliinitasojen ja CAD:n välillä (30). Toisaalta tietomme vahvistavat, että verenpainetauti (31), dyslipidemiat (32) ja diabetes (jotka vaikuttavat hyperglykemian tai muiden riskitekijöiden kautta ) välittävät merkittävän osan matalan Si:n ja CAD:n välisestä assosiaatiosta.
Tämä tutkimus on ensimmäinen, jossa mitattiin suoraan insuliiniherkkyyttä laajassa väestössä, jolla on normaali, heikentynyt tai diabeettinen glukoosinsieto. Vaikka Si:n mittaaminen on vaikeampaa kuin paastoinsulinemian, Si:n (insuliinin tehokkuus glukoosin kinetiikkaan) tulkinta on helpompaa kuin paastoinsuliinitasojen. Paastoinsuliinitasot nousevat insuliiniresistenssin myötä, mutta vaihtelevassa määrin, jota rajoittaa haiman kyky erittää insuliinia ja jota muuttavat ympäristön glykemia ja insuliinipuhdistuma. Tämän vuoksi paastoinsulinemia on vähemmän käyttökelpoinen insuliiniherkkyyden merkkiaine henkilöillä, joilla on diabetes, heikentynyt insuliinin eritys (esim. suuri osa IGT:tä sairastavista henkilöistä), eräät hyperinsulinemian muodot (esim. insulinooma) ja insuliinin puhdistuman häiriöt (esim. kirroosi). IRAS-protokollan suurimpana etuna oli mahdollisuus mitata insuliiniherkkyyttä diabetesta sairastavilla henkilöillä, joilla on kaksi- tai nelinkertainen riski sairastua KHK:hon (12,35). Heidät on tyypillisesti jätetty aiempien tutkimusten ulkopuolelle (6-11), vaikka diabetesta sairastaa Yhdysvalloissa 6-14 % 30-64-vuotiaista ja 18-32 % yli 64-vuotiaista (36).
Vaikka minimaalisen mallianalyysin eduista insuliiniherkkyyden arvioinnissa huolimatta menetelmä johti ”nolla-Si”-estimaattiin ∼16 %:lla IRAS-tutkimukseen osallistuneista (2 %:lla niistä, joilla oli normaali, 13 %:lla, joilla oli heikentynyt ja 36 %:lla diabeetikon glukoosinsietokyky). ”Nolla insuliiniherkkyyttä” on vaikea käsite hyväksyä; olemme kuitenkin osoittaneet, että IRAS-osallistujilla, joiden Si = 0, oli enemmän metabolisen oireyhtymän piirteitä kuin muilla insuliiniresistenteillä IRAS-osallistujilla, joiden Si >0 (37). Ilmiö on äskettäin selitetty (38) artefaktiksi, joka johtuu Si:n minimimallin arvioinnin perustana olevasta yhden lokeron glukoosijakauman oletuksesta, joka ei sisällä insuliinin vaikutusta maksan glukoosiaineenvaihduntaan. Tarkempi kahden lokeron mallinnus ei sovellu kenttätutkimuksiin monimutkaisuuden ja radiomerkityn merkkiaineen käytön vuoksi. Sallimalla Si:lle näennäisesti negatiiviset arvot voitaisiin kuitenkin osittain korjata poikkeama ja parantaa korrelaatiota euglykemiallisesta clampista johdetun insuliiniherkkyyden mittarin kanssa (39). Kun laskimme Si:n uudelleen sallimalla negatiiviset arvot, Si-arvojen järjestys säilyi käytännössä ennallaan. CAD:n OR-arvot näin lasketun Si:n kvintiileittäin (tietoja ei ole esitetty) näyttivät lähes samanlaisilta kuin kuvassa 1 esitetyt arvot, jotka oli laskettu käyttäen perinteisiä Si-arvoja. Tämä oli odotettavissa, koska kahden jaoston mallin Si-arvot korreloivat täydellisesti yhden jaoston mallin Si-arvojen kanssa (38). Näin ollen, vaikka minimaalinen malli systemaattisesti aliarvioi insuliiniherkkyyttä verrattuna euglykeemiseen clampiin tai kaksiosastomalliin, se tarjosi luotettavan, kustannustehokkaan ja vähän invasiivisen tavan mitata insuliiniherkkyyttä suuressa vapaasti elävässä populaatiossa.
Tässä tutkimuksessa on useita rajoituksia. Ensinnäkin Si:n, insuliinitasojen ja CAD:n välistä suhdetta arvioitiin poikkileikkauksellisesti, ja ehdotettu alhaisen insuliiniherkkyyden rooli yhtenä CAD:n syynä on vahvistettava pitkittäistutkimuksissa. IRAS-kohorttia seurataan prospektiivisesti, ja tärkeimmät sydän- ja verisuonitautien päätetapahtumat selvitetään vuosittaisilla osallistujahaastatteluilla ja raportoitujen kuolemaan johtaneiden ja ei-kuolemaan johtaneiden tapahtumien sairauskertomusten komiteakatselmuksella. Tutkimuskohortin 10 vuoden seuranta saadaan päätökseen vuonna 2005.
Toiseksi IRAS-kohortti ei ole tiukasti väestöpohjainen. Tutkimukseen osallistujat poimittiin kahdesta olemassa olevasta väestöpohjaisesta epidemiologisesta tutkimuksesta ja kahdesta terveyttä ylläpitävän organisaation populaatiosta; IGT:tä ja diabetesta sairastavat henkilöt poimittiin kuitenkin suunnitellusti liian suureen otokseen. Toisaalta vaativa protokolla ja erityiset poissulkemisperusteet poissulkevat tutkimuspopulaatiosta henkilöt, joilla on vaikein diabetes tai aivoverenkiertohäiriö. Aiemmin raportoitu odotettua vähäisempi kaulavaltimon ateroskleroosi kaikkein insuliiniresistenteimpien IRAS-osallistujien joukossa (17) ja odotettua alhaisempi CAD-esiintyvyys, joka havaittiin tässä tutkimuksessa kyseisessä ryhmässä, saattoi johtua ”selviytyjien harhasta”. Tämä voi johtua siitä, että henkilöt, joilla on vaikein KHK, ovat kuolleet, päättäneet olla osallistumatta tutkimukseen tai heidät on jätetty tutkimuksen ulkopuolelle. Tämä mahdollinen valikoitumisharha yleensä aliarvioisi todellista yhteyttä Si:n ja CAD:n välillä.
Kolmanneksi tutkimuspopulaatioon kuului latinalaisamerikkalaisia ja muita kuin latinalaisamerikkalaisia valkoihoisia sekä afroamerikkalaisia, mutta suhteellisen harvat päätetapahtumat kummassakin alaryhmässä rajoittivat mahdollisuuksiamme havaita etnisiä eroja matalan Si:n ja CAD:n välisessä suhteessa. Si:n ja etnisyyden välillä ei ollut selkeitä vuorovaikutuksia (P > 0,4, tietoja ei ole esitetty), ja nykyiset analyysit oikaistiin etnisyyden mukaan, mutta niitä ei kerrostettu etnisen alkuperän mukaan.
Neljänneksi, CAD-status saattoi olla jonkin verran väärin luokiteltu tutkimuskriteerien perusteella. Ainoastaan 91 osallistujaa, joilla oli vakavimmat CAD:n kliiniset tai EKG-ilmiöt, luokiteltiin ”tapaushenkilöiksi”, kun taas ilmeisesti paljon useammalla oli jonkinasteinen CAD, mutta heidät luokiteltiin ”kontrollihenkilöiksi”. Tarkemmat menetelmät CAD:n dokumentoimiseksi, kuten sepelvaltimoiden varjoainekuvaus tai sepelvaltimoiden kalkkeutumista mittaava elektronisuihkutomografia, olivat liian invasiivisia tai kalliita tähän laajaan tutkimukseen. Todennäköisesti CAD-määritelmämme aliarvioi todelliset yhteydet CAD:n ja riskitekijöiden välillä, mukaan lukien Si. Äskettäin tehdyssä tutkimuksessa, johon osallistui vain 13 tapaushenkilöä, joilla oli arteriografisesti dokumentoitu CAD, ja 10 kontrollihenkilöä (3), havaittiin merkittävä ero heidän insuliiniherkkyydessään, joka oli yhdenmukainen tässä raportoidun kanssa.
Viidenneksi insuliiniherkkyyden minimimallin mittaaminen on teknisesti vaikeaa kliinisessä käytännössä. Yksinkertaisempaa ratkaisua etsiessämme korvasimme Si:n homeostaasimallin arvioinnin (HOMA) insuliiniherkkyyden mittauksella, joka voidaan johtaa FSIGT:stä (39). Yhdessäkään mallissa, yksinkertaisinta mallia 1a lukuun ottamatta, HOMA ei ollut yhteydessä CAD:hen. Vaikka HOMA-estimaatti insuliiniherkkyydestä on helpompi saada kuin Si, se ei näytä olevan riittävän tarkka IRAS-kokoa koskevissa tutkimuksissa.
Loppujen lopuksi Si- ja insuliinipitoisuuksissa on merkittävää vaihtelua, joka liittyy osittain mittaustarkkuuteen ja osittain akuutteihin vuorokausi- ja vuorokausivaihteluihin (40). Luokkien välinen korrelaatio Si:lle, joka mitattiin kahdesti yhden viikon sisällä 58 IRAS-osallistujalla, oli 0,67 verrattuna 0,76:een paastoinsuliinille. Näin ollen on epätodennäköistä, että mittasimme Si:n tarkemmin kuin paastoinsuliinin tasot ja että tämä voisi selittää CAD:n vahvemman yhteyden Si:hen kuin paastoinsuliiniin. Vahvistimme tämän käyttämällä kahden paastoinsuliinimittauksen keskiarvoa (oraalisen glukoosin sietotestipäivänä ja FSIGT-päivänä) yhden mittauksen sijasta vaihtoehtoisissa malleissa 1, 2 ja 5. Vaikka jotkin paastoinsuliinin OR-arvot kasvoivat hieman, Si:n OR-arvot ja niihin liittyvät P-arvot eivät käytännössä muuttuneet. Emme arvioineet 2 tunnin insuliinitasojen toistettavuutta IRAS:ssa, mutta ne voivat vaihdella >30 % normaaleilla koehenkilöillä, jotka on tutkittu 48 tunnin välein (41), mikä on verrattavissa Si:n ja paastoinsuliinin toistettavuuteen. Siksi Si- ja insuliinitasojen erilainen mittaustarkkuus ei todennäköisesti selitä Si:n ja CAD:n välisen yhteyden näennäistä riippumattomuutta ja suurempaa voimakkuutta verrattuna insuliinitasojen ja CAD:n väliseen yhteyteen.
Keski-ikäisillä naisilla ja miehillä, jotka edustavat kolmea tärkeintä yhdysvaltalaista etnistä ryhmää ja joihin kuului henkilöitä, joilla oli normaali, heikentynyt ja diabeettinen glukoosinsieto, havaitsimme CAD:n olevan poikkileikkausdiagnostiikkaan perustuvalla tavalla yhteydessä matalaan insuliiniherkkyyteen. Tämä yhteys oli riippumaton ja vahvempi kuin CAD:n ja paasto- tai kuormituksen jälkeisten insuliinitasojen välinen yhteys. Dyslipidemia, verenpainetauti, diabetes, liikalihavuus ja rasvakeskiarvo selittivät osan matalan insuliiniherkkyyden ja CAD:n välisestä yhteydestä.