Keskustelu
T1DM:n ja autoimmuunisen kilpirauhassairauden (AITD) välisestä yhteydestä on useita raportteja, joista useimmat keskittyivät tapauksiin, joissa kilpirauhasperoksidaasin (TPO) ja tyroglobuliinin (Tg) vasta-aineet olivat positiivisia. T1DM:n ja Hashimoton taudin, myös piilevän taudin, yhteys tunnetaan hyvin. Gravesin taudin komplisoimasta T1DM:stä on kuitenkin vain vähän tietoa. Tämän kliinisen tilan esiintyvyyden on raportoitu olevan 0,53 % Italiassa, 0,46 % Saksassa ja Itävallassa sekä 0,7 % Puolassa lapsuudessa ja nuoruudessa ja 3 % Italiassa ja 6,3 % Japanissa aikuisuudessa. Aikuisilla T1DM kehittyi vanhemmilla potilailla, jotka olivat naisvaltaisia, Gravesin taudin puhkeamisen jälkeen. Sitä vastoin on raportoitu, että lapsilla ja nuorilla T1DM edeltää Gravesin taudin puhkeamista. Lisäksi raportoitiin, että T1DM ja Gravesin tauti kehittyivät samanaikaisesti yhdessä seitsemästä tapauksesta lapsuudessa ja nuoruudessa ja neljässä 14 tapauksesta ja kolmessa 30 tapauksesta tutkimuksissa, jotka sisälsivät aikuistapauksia.
Johtuen PAS3A:n esiintyvyydestä verisukulaisten joukossa, myös geneettistä osuutta on ehdotettu. Yhteys HLA-luokan II geeneihin on raportoitu myös T1DM:n ja Gravesin taudin osalta . T1DM:n ja Gravesin taudin patogeneesiin liittyy kuitenkin useita geneettisiä ja ympäristötekijöitä, eikä patogeneettinen mekanismi ole vielä selvillä. Epäiltyjä ympäristötekijöitä ovat jodin saanti, lääkkeet, sädehoito, tupakointi, stressi ja virusinfektio Gravesin taudin osalta ja virusinfektio, varhainen altistuminen lehmänmaidon proteiineille, D-vitamiinin inaktivaatio ja enteraalifloora T1DM:n osalta .
EBV-infektio tapahtuu yleisimmin lapsuuden aikana, ja se säilyy B-lymfosyyteissä latentissa muodossa . EBV on yhdistetty autoimmuunisairauksiin , koska on raportoitu, että EBV-infektion aikana syntyy erilaisia autovasta-aineita, ja SLE ja multippeliskleroosi ovat kehittyneet primaarisen EBV-infektion jälkeen . Lisäksi EBV-vasta-ainetitteri oli merkittävästi korkeampi T1DM-potilailla kuin terveillä kontrolleilla , ja EBV-vasta-ainetitteri oli merkittävästi korkeampi lapsilla, joilla oli autoimmuuninen kilpirauhassairaus, kuin normaaleilla lapsilla .
On osoitettu, että virusinfektio indusoi ajoittain erilaisten autovasta-aineiden tuotantoa, mutta titteri ei riitä johtamaan kliinisiin oireisiin . Nagata ym. raportoivat kolmesta naisesta, joilla oli primaarinen EBV-infektio (ikä 19-20 vuotta) ja joilla esiintyi Gravesin tauti akuutin vaiheen aikana . TRAb-tasot olivat korkeat kaikissa kolmessa tapauksessa, ja kahdella potilaalla oli suvussa todettu Gravesin tauti. Miyashita raportoi kolmesta potilaasta, 15-vuotiaasta naisesta, 16-vuotiaasta naisesta ja 18-vuotiaasta miehestä, joille kehittyi kilpirauhasen liikatoiminta 28-45 päivää EBV:n primaari-infektion jälkeen, ja kaikilla kolmella oli korkeat TRAb-tasot. Nagata ym. raportoivat 3-vuotiaasta pojasta, joka oli tilapäisesti TRAb-positiivinen EBV-primääri-infektion akuutin vaiheen aikana. Kilpirauhasen histologisessa tutkimuksessa 21/24 (80,7 %) Hashimoton kilpirauhastulehdusta sairastavista potilaista ja 5/8 (62,5 %) Gravesin tautia sairastavista potilaista oli EBER1-positiivisia . Nagata et al. raportoivat myös, että TRAb(+)EBV(+)B-soluja oli sekä Gravesin tautia sairastavien potilaiden että terveiden kontrollien perifeerisessä veressä , ja nämä solut ekspressoivat latenttia membraaniproteiinia 1 (LMP1) ja TRAb:tä, kun niitä viljeltiin matalassa lämpötilassa, jotta ne kehittyisivät EB-viruksen lytiseen tilaan . Kikutani ym. tuottivat hiiriä, joissa LMP2A:ta ilmentyi itukeskuksen B-soluissa, ja havaitsivat, että nämä autoreaktiiviset B-solut välttivät solukuoleman ja erilaistuivat autovasta-aineita tuottaviksi soluiksi . On raportoitu, että ZEBRA, yksi EBV:n varhaisista geenituotteista, on vuorovaikutuksessa p53:n ja NF-κB:n kanssa, jotka osallistuvat solukuolemaan ja eloonjäämiseen .
Tapauksessamme Gravesin tauti ja T1DM diagnosoitiin samanaikaisesti primaarisen EBV-infektion aikana. Kuten aiemmin on kuvattu, Gravesin tauti kehittyy yleensä myöhään T1DM:n puhkeamisen jälkeen lapsilla, joilla on APS3A. Kun otetaan huomioon tapauksemme korkea HbA1c-pitoisuus sairaalaan tullessa, arvelimme, että T1DM kehittyi ennen EBV-infektiota ja että infektio aiheutti Gravesin taudin tai aktivoi piilevän Gravesin taudin. Nuoremmilla lapsilla ei ole raportoitu EBV-infektion jälkeen kehittyneestä Gravesin taudista. Tämä saattaa liittyä nuorempien lasten ohimenevään, matalan vasta-ainetitterin vasta-ainetuotantoon. Tässä tapauksessa arvelemme, että latentteja TRAb-vasta-aineita tuottavia soluja oli jo olemassa ja että EBV-infektio sai nämä solut tuottamaan TRAb:tä, mikä aiheutti oireisen kilpirauhasen liikatoiminnan. Tämä vaikuttaa erittäin mielenkiintoiselta ja arvokkaalta tapaukselta, joka koskee autoimmuunisten endokriinisten sairauksien yhteyttä EBV-infektioon.