Esittely
Kalsifylaksi, jota kutsutaan myös nimellä calcific uraemic arteriolopathy, on harvinainen sairaus, jolle on ominaista pienten valtimoiden mediaalinen kalkkeutuminen ja ihonalaisen kudoksen iskemia, joka johtaa usein ihonalaisen rasvan ja ihon nekroosiin. Se koskee pääasiassa naisia, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta ja/tai liikalihavuus. Viimeaikaisten tutkimusten mukaan kalsifylaksiaa näyttäisi esiintyvän useammin kuin aiemmin on luultu, ja sen ilmaantuvuus on 1 % vuodessa ja esiintyvyys 4 % dialyysipotilailla.
Kalsifylaksian patogeneesi tunnetaan huonosti, ja sen hoito on suurelta osin empiiristä ja jossain määrin kiistanalaista. Viimeaikaisissa tutkimuksissa on korostettu monialaisen hoitokeinon ratkaisevaa roolia, jossa keskitytään kalsium- ja fosforipitoisuuksien taustalla olevien poikkeavuuksien korjaamiseen plasman kalsium- ja fosforipitoisuuksissa (käyttämällä muita kuin kalsiumia sisältäviä fosfaattisideaineita), paikalliseen haavahoitoon, johon kuuluu nekroottisten kudosten poisto, ja infektiokomplikaatioiden aggressiiviseen hoitoon . Paratyroidektomian, kortikoidihoidon ja ylipainehappihoidon hyöty on edelleen kiistanalainen. Intensiivisistä yhdistelmähoidoista huolimatta kalsifylaksian ennuste on kuitenkin edelleen huono: yhden vuoden kokonaiselossaoloaika on 45 % ja viiden vuoden elossaoloaika 35 %, ja suhteellinen kuolemanriski on 8,5 verrattuna muihin dialyysipotilaisiin.
Bisfosfonaateilla on voimakas osteoklastien toimintaa ja luun resorptiota estävä vaikutus, ja niitä käytetään laajalti osteoporoosin, kasvainperäisen hyperkalsemian ja Pagetin taudin hoidossa. Joissakin aiemmissa tutkimuksissa on osoitettu, että bisfosfonaateilla on myös suotuisia vaikutuksia kokeellisen kalsifylaksian ja kasvainkalsinoosin kehittymiseen systeemisen tulehdusreaktion kanssa . Viimeksi mainittujen havaintojen perusteella päätimme hoitaa naista, jolla oli krooninen munuaisten vajaatoiminta ja nopeasti paheneva kalsifylaksia, pamidronaatilla. Hoito johti potilaan kliinisen tilan huomattavaan ja nopeaan paranemiseen ja tulehdusoireyhtymän nopeaan vähenemiseen. Raportoimme tästä tapauksesta, joka on tietojemme mukaan ensimmäinen tapaus, jossa bisfosfonaattia on käytetty kalsifylaksiasta kärsivän potilaan hoitoon.
Tapaus
59-vuotias lihava nainen (painoindeksi 40,1 kg/m2), jolla oli pitkään ollut tyypin 2 diabetes ja etenevä krooninen munuaisten vajaatoiminta, otettiin sairaalahoitoon sairaalassamme toukokuussa 2003 ureemisen sydänpussin perikardiitin ja erittäin voimakkaan jalkakivun vuoksi. Jalkakipu alkoi useita kuukausia ennen sairaalahoitoa ja voimistui vähitellen siinä määrin, että se esti kävelyn eikä enää vastannut yksinkertaiseen kipulääkehoitoon. Sairaalaan tullessa potilaan lääkitykseen kuuluivat lisäksi l-tyroksiini 0,1 mg/vrk, furosemidi 80 mg/vrk, epoetiini-β 10 000 UI/viikko, insuliini 12 UI/vrk ja benatsepriili 5 mg/vrk. Kliinisessä tutkimuksessa todettiin heikentynyt yleiskunto ja yleistynyt turvotus. Ruumiinlämpö oli 37,3 °C ja verenpaine 180/100 mmHg. Sydämen auskultaatiossa kuului sydänpussin hankausta. Jalkojen tutkimuksessa havaittiin useita erytematoottisia ihovaurioita ja molempien vasikoiden ja reisien keskiosien kovettumia, jotka olivat erittäin kivuliaita tunnusteltaessa. Vasikoissa todettiin kolme halkaisijaltaan 2-3 cm:n nekroottista haavaumaa, joissa oli purppurainen reuna. Perifeeriset pulssit olivat tunnusteltavissa, eikä merkkejä perifeerisestä neuropatiasta ollut. Laboratoriotulokset olivat glukoosi 6,6 mmol/l, urea 35,2 mmol/l, seerumin kreatiniini 628 µmol/l, natrium 138 mmol/l, kalium 6,3 mmol/l, ionisoitu kalsium 0,94 mmol/l, fosfaatti 2,0 mmol/l.85 mmol/l, ehjä lisäkilpirauhashormoni 226 ng/l, albumiini 28,7 g/l, C-reaktiivinen proteiini (CRP) 156 mg/l, hemoglobiini 81 g/l, leukosyytit 7,3 G/l, verihiutaleet 282 G/l ja kreatiniinipuhdistuma 4 ml/min. Kaikukardiografiassa todettiin pieni sydänpussineste, ja jalkojen Doppler-ultraäänitutkimuksessa syvä laskimotromboosi suljettiin pois. Alkuhoito koostui intensiivisestä päivittäisestä hemodialyysistä 10 päivän ajan, jota seurasi 4 tunnin dialyysi kolme kertaa viikossa (kalsiumdialysaatti 2,5 mEq/l), antibioottihoidosta ihoinfektioepäilyn vuoksi ja opiaateista kivunlievitykseen. Ensimmäisen sairaalahoitoviikon lopussa teimme reisistä tavallisen röntgenkuvan, joka osoitti laajoja suurten ja pienten valtimoiden verisuonten kalkkeutumia. Ihobiopsia osoitti nekrotisoivaa pannikuliittia ja pienten valtimoiden mediaalista kalkkeutumista, mikä on tyypillistä kalsifylaksialle. Seuraavien kahden viikon aikana kalsiumfosfaattivalmisteen normalisoinnista, paikallisesta haavanhoidosta ja antibiooteista huolimatta kliininen tila heikkeni edelleen, kipu paheni ja CRP nousi 368 mg/l:aan. Tuolloin päätimme aloittaa laskimonsisäisen pamidronaattihoidon (viisi 30 mg:n Aredia®-annosta sairaalahoidon päivinä 23, 25, 29, 30 ja 48) ilman muita samanaikaisia hoitomuutoksia. Hoito oli hyvin siedetty, ja jo 48 tunnin kuluttua ensimmäisestä pamidronaattiannoksesta kliininen tila alkoi parantua: CRP-arvot laskivat nopeasti 20 mg:aan/l (kuva 1) ja jalkojen kipu lievittyi samanaikaisesti, minkä ansiosta opiaattihoito voitiin lopettaa. Kolme haavaumaa parani yhden kuukauden kuluessa, ja potilas kotiutettiin viiden viikon kuluttua ensimmäisestä pamidronaattiannoksesta.
CRP:n kehitys sisäänpääsyn jälkeen. Kukin pystysuora nuoli edustaa 30 mg:n pamidronaatin kerta-annosta. Antibioottihoitoa annettiin myös sairaalahoidon ensimmäisten 4 viikon aikana (vaakasuora nuoli).
Crp:n kehitys sisäänpääsystä lähtien. Jokainen pystysuora nuoli edustaa 30 mg:n pamidronaatin kerta-annosta. Antibioottihoitoa annettiin myös sairaalahoidon neljän ensimmäisen viikon aikana (vaakasuora nuoli).
Kuusi viikkoa kotiutumisen jälkeen potilas totesi jalkakivun uusiutuneen (”sama kipu kuin silloin, kun kalsifylaksia alkoi”, sanoi potilas). Jälleen 30 mg:n lisäannoksen pamidronaattia jälkeen oireet hävisivät muutamassa päivässä. Tämän jälkeen potilas pysyi täysin kivuttomana, ihovauriot eivät uusiutuneet ja CRP pysyi vakaana ∼20 mg/l. Kuusi kuukautta myöhemmin tehdyssä vasikoiden kontrolliröntgenkuvassa ei näkynyt muutosta verisuonten kalkkeutumisasteessa.
Keskustelu
Kalsifylaksia on kivulias symmetrinen nekrotisoiva pannikuliitti, johon liittyy pienten ja keskisuurten valtimoiden mediaalinen kalkkeutuminen. Vaurioiden jakautumisen perusteella erotetaan kaksi tautimuotoa: distaalisessa muodossa vauriot rajoittuvat vasikoihin ja kyynärvarsiin, kun taas proksimaalisessa muodossa ne vaikuttavat myös reisiin ja vatsan seinämään. Vaurioiden proksimaalinen jakautuminen ja ihohaavojen esiintyminen liittyvät erittäin huonoon ennusteeseen . Proksimaalisessa muodossa eloonjäämisprosentti on 23 % (verrattuna 63 %:iin distaalisessa muodossa), ja jos ihohaavaumia kehittyy, eloonjäämisprosentti on vain 11 % (verrattuna 79 %:iin haavaumatonta muotoa sairastavissa) , ja suurin syy korkeaan kuolleisuuteen on infektio.
Tässä biopsialla todistetussa proksimaalisessa haavaumia aiheuttavassa kalsifylaksia-tapauksessa silmiinpistävin piirre oli taudin nopea ja huomattava paraneminen pamidronaattilääkityksen jälkeen. Tuolloin kalsifylaksia eteni potilaallamme nopeasti, ja kliininen tila heikkeni, kipu paheni ja CRP-arvo nousi nopeasti huolimatta dialyysistä vähäkalsiumdialysaatilla, aggressiivisesta haavanhoidosta ja antibioottihoidosta kolmen viikon ajan. Tuolloin päätimme aloittaa pamidronaattihoidon, ja olimme itse melko yllättyneitä nähdessämme, että jo 48 tunnin kuluttua lääkkeen ensimmäisen annoksen antamisesta taudin dramaattinen kulku muuttui yhtäkkiä. Potilaan kliininen tila alkoi parantua, ja kipu parani nopeasti samoin kuin tulehdusoireyhtymä. Tämän jälkeen haavaumat paranivat myös hyvin nopeasti, vain 4 viikossa. Tämä nopea muutos taudinkulussa tapahtui ilman muita samanaikaisia muutoksia hoidossa tai dialyysimääräyksessä, ja se viittaa vahvasti pamidronaatin voimakkaaseen vaikutukseen.
Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen raportti bisfosfonaatin käytöstä kalsifylaksiasta kärsivän potilaan hoidossa. Miksi harkitsimme pamidronaattia? Päätöksemme perustui kahteen perusteluun. Ensinnäkin kaksi eläintutkimusta on osoittanut, että bisfosfonaatit voivat tehokkaasti ehkäistä kokeellista kalsifylaksiaa. Näiden kalsifylaksian eläinmallien ja ihmisen taudin välillä on tietenkin useita eroja, mutta molemmissa tutkimuksissa bisfosfonaatit estivät varsin tehokkaasti tautiin liittyviä nekroottisia vaurioita. Toiseksi eräässä hiljattain julkaistussa artikkelissa raportoitiin onnistuneesta hoidosta eräässä kasvainkalsinoositapauksessa, johon liittyi pyreksia ja systeeminen tulehdusreaktio ja jossa pamidronaatti (kolme 30 mg:n annosta) johti kuumeen häviämiseen muutamassa päivässä ja CRP:n normalisoitumiseen kahdessa viikossa. Tässä jälkimmäisessä tapauksessa kirjoittajat päättivät käyttää pamidronaattia olettaen, että tulehdusoireyhtymä saattaa johtua osteoklastien paikallisesta toiminnasta ja siihen liittyvästä proinflammatoristen sytokiinien vapautumisesta. Tosiasiassa tulehdusoireyhtymä korjaantui nopeasti, mutta kalkkivauriot pysyivät ennallaan, mikä puoltaa pamidronaatin anti-inflammatorisen vaikutuksen hypoteesia. Myös meidän tapauksessamme pamidronaatti johti tulehdusoireyhtymän ja paikallisten oireiden nopeaan häviämiseen, mutta jalkojen seurantaröntgenkuvissa ei havaittu merkittävää muutosta verisuonten kalkkeutumisessa. Tämä viittaa siihen, että kalsiumsuolojen mobilisoituminen valtimon seinämästä ei ollut tärkeä tekijä kliinisen paranemisen kannalta. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että luustovaikutuksen lisäksi bisfosfonaatit vaikuttavat estävästi makrofagien aktiivisuuteen ja paikalliseen proinflammatoristen sytokiinien tuotantoon . Vaikutelmamme on, että näillä soluvaikutuksilla on saattanut olla tärkeä rooli potilaamme nopeassa paranemisessa (eli kivun nopeassa lievittymisessä, CRP:n nopeassa paranemisessa ja nekroottisten haavaumien nopeassa paranemisessa). Voidaan kysyä, olisiko muista lääkkeistä, joilla on tulehdusta ehkäiseviä ominaisuuksia, kuten steroideista, hyötyä. Fine ja Zacharias raportoivat, että steroideista voi olla hyötyä joillakin potilailla, joilla on ei-ulseroiva kalsifylaksia, mutta tällä hetkellä useimmat kirjoittajat eivät suosittele niiden käyttöä.
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että kalsifylaksian patogeneesi tunnetaan edelleen huonosti ja sen hoito on pitkälti empiiristä. Tällä hetkellä hoito perustuu pääasiassa moniammatilliseen terapeuttiseen lähestymistapaan, jossa keskitytään kalsium-fosfaattiaineenvaihdunnan poikkeavuuksien korjaamiseen, intensiiviseen haavanhoitoon ja infektioiden aggressiiviseen hoitoon. Tämän tapauksen perusteella bisfosfonaatit voivat olla tehokas uusi vaihtoehto kalsifylaksian hoidossa. Lisätutkimuksia tarvitaan tietenkin niiden tehon vahvistamiseksi erityyppistä kalsifylaksiaa sairastavien potilaiden hoidossa.
Esijoitettu abstraktina Sveitsin nefrologiyhdistyksen 35. kongressissa, Luzern, Sveitsi, 4.-5.12.2003.
Esintäristiriitojen selvitys. None declared.
Hafner J, Keusch G, Wahl C, Burg G. Calciphylaxis: a syndrome of skin necrosis and acral gangrene in chronic renal failure.
;
:
-143
Angelis M, Wong LL, Myers SA, Wong LM. Kalsifylaksia hemodialyysipotilailla: esiintyvyystutkimus.
;
:
-1090
Don BR, Chin AI. Strategia kalkkiperäisen ureemisen arteriolopatian (kalsifylaksian) hoidossa, jossa käytetään hoitojen yhdistelmää.
;
:
-470
Mazhar AR, Johnson RJ, Gillen D ym. riskitekijät ja kuolleisuus, jotka liittyvät kalsifylaksiaan loppuvaiheen munuaistaudissa.
;
:
-332
Miller S, Vernon-Roberts E, McClure J. Cutaneous calciphylaktiset reaktiot hiirellä ja rotalla sekä difosfonaattien vaikutukset reaktioon rotalla.
;
:
-13
Price PA, Omid N, Than TN, Williamson MK. Aminobisfosfonaatti ibandronaatti estää kalsifylaksiaa rotalla annoksilla, jotka estävät luun resorptiota.
;
:
-363
Phanish MK, Kallarackal G, Ravanan R et al. Tumoraalinen kalsinoosi, johon liittyy pyreksia ja systeeminen tulehdusreaktio hemodialyysipotilaalla: menestyksekäs hoito laskimonsisäisellä pamidronaatilla.
;
:
-1693
Fine A, Zacharias J. Kalsifylaksia on yleensä ei-ulseroiva: riskitekijät, lopputulos ja hoito.
;
:
-2217
Cecchini MG, Felix R, Fleisch H, Cooper PH. Bisfosfonaattien vaikutus hiiren luuytimestä peräisin olevien makrofagien proliferaatioon ja elinkykyyn.
;
:
-142
Pennanen N, Lapinjoki S, Urtti A, Monkkonen J. Liposomaalisten ja vapaiden bisfosfonaattien vaikutus RAW 264-solujen IL-1 beeta-, IL-6- ja TNF alfa-eritykseen in vitro.
;
:
-922
Tekijän muistiinpanot
1Dialyysiyksikkö ja 2Sisätautien osasto, Hôpital Cantonal, Fribourg, Sveitsi
.