Kalsiumkanavan salpaajien myrkytys

Bulletin (tammi-maaliskuu 2000 Vol.8 No.1))

ผู้ป่วยหญิงไทยคู่ อายุ 25 ปี อาชีพก่อสร้าง
อาการสำคัญ: กินยา verapamiili (40 mg) 25 เม็ด 30 นาทีก่อนมาโรงพยาบาล
ประวัติปัจจุบัน: 2 สัปดาห์ก่อนได้รับการวินิจฉัยแยกโรคระหว่าง verapamiiliherkkä kammiotakykardia กับ Wolffe-Parkinson-White-oireyhtymä รอตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติม แพทย์ให้การรักษาด้วย verapamiili (40 mg) ผู้ป่วยมีปัญหาทางบ้าน จึงกินยา verapamiili ประมาณ 25 เม็ด เมื่อ30 นาทีก่อน หลังกินรู้สึกตัวดี ใจสั่นเล็กน้อย ไม่มีหน้ามืด
ประวัติในอดีต: เป็น kammiotakykardia มา 3 ปี
ตรวจร่างกาย: T 37 oC, PR 125 –> 72 /min, RR 20/min, verenpaine 80/50 –> 100/70 mmHg Tajuissaan, muut normaaleissa rajoissa
LABORATORIO: VERENKUVA: Hb 12,3 gm%, Hct 38%, WBC 10 580/103 solua/mm3 (N 47%, L 42%), trombosyytit 340 000/103 solua/mm3 BUN/Cr 150/8 mg%, plasman glukoosi 125 mg%, Na+ 138, K+ 4.2, Cl+102, HCO3- 19 mEq/L EKG แรกรับที่ห้องฉุกเฉินเป็น laaja QRS-kompleksi takykardia nopeus ประมาณ 120-130/นาที
ได้รักษาด้วยการล้างท้อง ให้ผงถ่านกัมมันต์ 45 กรัม ให้สารน้ำทางหลอดเลือดดำ และรับเข้าหอผู้ป่วยหนัก ต่อมาพบ EKG เป็น sinuspysähdys ja kiihtynyt junktionaalinen rytmi และมี delta-aalto ได้ให้ 10 % kalsiumglukonaatti 10 มล. EKG เปลี่ยนเป็น normaali sinusrytmi ต่อมาเกิด junktionaalinen rytmi อีกและเปลี่ยนเป็น normaali sinusrytmi กลับไปกลับมาเป็นเวลาประมาณ 24 ชั่วโมง 24 ชั่วโมง. แต่ผู้ป่วยรู้สึกตัวดีและสัญญาณชีพเป็นปกติโดยตลอด จึงย้ายไป หอผู้ป่วยปกติ และได้รับการตรวจเพิ่มเติมเพื่อวินิจฉัย Wolffe-Parkinson-White -oireyhtymä ผู้ป่วยรายนี้มีประวัติและอาการแสดงชัดเจนว่าเป็นพิษจาก verapamiili ซึ่งเป็นยาในกลุ่ม ผู้ป่วยรายนี้มีประวัติและอาการแสดงชัดเจนว่าเป็นพิษจาก Verapamiili ซึ่งเป็นยาในกลุ่ม kalsiumkanavan salpaajat โดยมี lievä ohimenevä hypotensio และ junktionaalinen rytmi ได้รับการดูแลรักษาโดยการล้างท้อง ให้ผงถ่านกัมมันต์ ให้ผงถ่านกัมมันต์ การเฝ้าดูในหอผู้ป่วยหนักและให้การรักษาตามอาการ ผู้ป่วยตอบสนองต่อการรักษาดี และได้ให้แคลเซียม เพื่อรักษาภาวะ sinuspysähdys ซึ่งไม่สามารถสรุปได้ว่ามีการตอบสนองเพราะเปลี่ยนเป็น normaali sinusrytmi ได้แม้ไม่ได้รับแคลเซียม

Kalsiumkanavan salpaajat (CCB) เป็นยาที่ใช้ใน การรักษาโรคของหัวใจและหลอดเลือด โดยใช้เป็นยาขยายหลอดเลือดหัวใจ ควบคุมความดันโลหิตสูง และรักษาหัวใจเต้นผิดจังหวะ ใช้กันอย่างแพร่หลาย แต่สามารถทำให้เกิดความเป็นพิษที่รุนแรงได้ ถ้ารับประทานเป็นจำนวนมาก CCB:t แบ่งตามโครงสร้างออกเป็น 3 กลุ่ม คือ – กลุ่ม fenyylialkyyliamiinit ได้แก่ verapamiili – กลุ่ม dihydropyridiinit ได้แก่ nifedipiini – กลุ่ม dihydropyridiinit ได้แก่ nifedipine – กลุ่ม bentsotiatsiinit ได้แก่ diltiatseemi นอกจากนี้ยังมี CCB:t ที่อาจเรียกเป็น toisen sukupolven ที่ออกฤทธิ์ selektiiviset ต่อกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดมากกว่ากล้ามเนื้อหัวใจ CCB:t เหล่านี้มักใช้เป็นยารักษาความดันโลหิตสูง ได้แก่ amlodipiini, nicardipine, nitrendipiini ฯลฯ ซึ่งอยู่ในกลุ่ม dihydropyridiinit ขนาดยาที่เป็นพิษคือ มากกว่า 5-10 เท่าของขนาดยาที่ใช้ในการรักษา ยาในกลุ่มนี้มีคุณสมบัติทางจลนศาสตร์คล้ายคลึงกันคือ ดูดซึมทางลำไส้เล็กได้ดี แต่จะมี oraalinen biologinen hyötyosuus ประมาณ 15-30% เพราะมี ensimmäinen-pass effect ที่ตับค่อนข้างมาก ยกเว้น amlodipine ที่มี oral bioavailability ประมาณ 60-70% CCBs มีการจับกับโปรตีนสูงประมาณ 80-90 % มีปริมาตรการกระจายสูง และจะถูกเมตาบอลิสมเกือบหมดที่ตับเป็น inaktiiviset metaboliitit และขับออกเป็นรูปเดิมเล็กน้อยทางไต จะมีระดับยาในเลือดสูงสุดที่ประมาณ 1-1.5 ชั่วโมง ยา CCB:t ยังมีในรูปของ hitaasti-release tablet ซึ่งมี การดูดซึมช้า และในขนาดที่เป็นพิษอาจเกิดเป็น bezoars อยู่ในทางเดินอาหาร ทำให้อาการของการเป็นพิษจะเกิดช้ากว่าปกติ และมีอาการเป็นพิษอยู่ได้นาน ยา CCBs จะไปขัดขวาง voltage-riippuvainen hidas kalsiumkanava ทำให้ solunulkoinen kalsium ไม่สามารถเข้าเซลล์ได้ จึงมีการลดลงของระดับ solunsisäinen kalsium โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดและกล้ามเนื้อหัวใจ ทำให้การบีบรัดตัวลดลง นอกจากนี้การไหลเข้า (sisäänvirtaus) ของแคลเซียมสู่เนื้อเยื่อหัวใจที่เป็น tahdistin ทำให้เกิด sähköinen impulssi. ดังนั้น CCBs จะไปขัดขวาง vaihe 0 depolarisaatio และ vaihe 2 plateau พบว่า CCBs ในขนาดที่เป็นพิษจะไปขัดขวางการทำงานของ alpha-adrenerginen reseptori อีกด้วย ดังนั้นการเป็นพิษจาก CCBs ที่ สำคัญมีดังต่อไปนี้

1. หลอดเลือดขยายตัวอย่างมาก (vasodilataatio) ทำให้มี ความดันโลหิตต่ำและต่ำมากจนช็อคและเสียชีวิตได้
2. กดการทำงานของ SA-node และ AV-solmu เกิดเป็น rytmihäiriöt และ nodal conduction block
3. กดการบีบรัดตัวของกล้ามเนื้อหัวใจ (sydänlihaksen supistumiskyvyn heikkeneminen) ทำให้มีภาวะหัวใจล้มเหลว และความดันโลหิตต่ำ

ยา CCB:t ในแต่ละกลุ่มจะมีการเป็นพิษต่างกันไปบ้าง และความดันโลหิตต่ำ ยา CCB ในแต่ละกลุ่มจะมีการเป็นพิษต่างกันไปบ้าง โดยที่ กลุ่ม dihydropyridiinit มักไม่มีอาการเป็นพิษในหัวข้อที่ 2 และ 3
อาการและอาการแสดงทางคลินิก อาการต่าง ๆ ขึ้นอยู่ระดับยาในเลือด จึงมักมีอาการเกิดขึ้นเร็วประมาณ 30-60 นาทีหลังได้รับพิษ ยกเว้นยาที่อยู่ในรูป hitaasti vapautuvat tabletit จะออกฤทธิ์ช้าและในบางรายแสดงอาการเป็นพิษที่ 24 ชั่วโมงหลังได้รับ CCB:t ผู้ป่วยโดยทั่วไปจะมีอาการคลื่นไส้อาเจียน, ความดันโลหิตต่ำ, bradykardia, asystole, AV-johtumisen esto, idioventrikulaarinen rytmi, ซึม, มึนงง, สับสน แต่ในรายที่รุนแรงจนหมดสติมักเกิดจากระบบหัวใจ และหลอดเลือดล้มเหลว นอกจากนี้ยังมี metabolinen asidoosi ที่เป็น maitohappoasidoosi จาก alhainen kudosperfuusio, hyperglykemia จากการลดการหลั่งอินสุลิน
การตรวจทางห้องปฏิบัติการการตรวจทางห้องปฏิบัติการ ที่สำคัญคือ การตรวจคลื่นไฟฟ้า หัวใจและการเฝ้าติดตาม (EKG-seuranta) การตรวจหาสารพิษ โดยปกติ (seulonta) จะตรวจไม่พบ CCB:t แต่สามารถตรวจหาระดับ CCB:t ในเลือด เช่น verapamiili, diltiatseemi และ nifedipiini ได้โดยใช้ HPLC การตรวจหาระดับ CCB:t ในเลือดจะช่วยยืนยันการวินิจฉัย แต่มีประโยชน์ไม่มากในการดูแลรักษาระยะเฉียบพลัน เนื่องจากสามารถวินิจฉัยได้จากประวัติ, อาการ, อาการแสดง, การตรวจทางห้องปฏิบัติการทั่ว ๆ ไป และคลื่นไฟฟ้าหัวใจ
การรักษา ที่สำคัญคือการรักษาตามอาการ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ความดันโลหิตต่ำและหัวใจเต้นผิดปกติ ผู้ป่วยทุกรายที่มีอาการและอาการแสดงทางระบบหัวใจและหลอดเลือดควรรับไว้ในหอผู้ป่วยหนัก เพื่อเฝ้าติดตามสัญญาณชีพและคลื่นไฟฟ้าห้วใจ การรักษาความดันโลหิตต่ำประกอบด้วยการให้สารน้ำ, ยาเพิ่มความดันโลหิต และในรายที่รุนแรงอาจต้องใช้ intraaortan pallopumppu สำหรับภาวะหัวใจเต้นช้าผิดปกติสามารถให้ atropiini หรือ isoproterenoli ได้แม้จะได้ผลไม่ดีนัก ในรายที่หัวใจเต้นช้ามากให้พิจารณาทำ sydämen tahdistimet การรักษาการเป็นพิษประกอบด้วย การล้างท้องและการให้ผงถ่านกัมมันต์ ไม่ควรกระตุ้นให้อาเจียนเพราะจะทำให้ความดันโลหิตลดลงได้ ส่วนการเร่งการกำจัดโดย toista-annos aktiivihiiltä สามารถให้ได้แต่ไม่มีข้อมูลยืนยัน ในรายที่เป็นพิษจาก hitaasti -tabletit ให้พิจารณาทำ koko suolen huuhtelu และเนื่องจาก CCB:t มีการจับกับโปรตีนสูง ปริมาตรการกระจายสูง และเมตาบอลิสมที่ตับอย่างมาก การทำ hemodialyysi และ/หรือ hemofiltraatio จึงไม่น่าได้ประโยชน์ การรักษาที่สำคัญอีกประการคือการให้ยาต้านพิษ คือ แคลเซียม ในปัจจุบันยังไม่มีแนวทางการให้ที่เป็นมาตรฐาน ในปัจจุบันยังไม่มีแนวทางการให้ที่เป็นมาตรฐาน ควรให้ในผู้ป่วยทุกรายที่มีความดันโลหิตต่ำ พบว่าผู้ป่วยส่วนใหญ่ตอบสนองได้ดี แต่สำหรับการให้แคลเซียมรักษาภาวะหัวใจเต้นผิดปกติ มีการตอบสนองแตกต่างกันออกไปในผู้ป่วยแต่ละราย จึงพิจารณาเป็นราย ๆ ไป การให้แคลเซียมจะเป็น 10% kalsiumkloridi (13.6 mEq/L) 10 มล. หรือ 10 % kalsiumglukonaatti (4 mEq/L) 30 มล. ให้ทางหลอดเลือดดำช้า ๆ ภายใน 5 นาที สามารถให้ซ้ำได้ทุก 10-…20 นาทีถ้าผู้ป่วยยังไม่ดีขึ้น ในกรณีที่ให้แคลเซียมหลาย ในกรณีที่ให้แคลเซียมหลาย ๆ ครั้งต้องตรวจวัดระดับแคลเซียมในเลือดเพราะอาจมีภาวะ hyperkalsemia ได้ การรักษาอื่น ๆ ที่อาจได้ประโยชน์ได้แก่ glukagon ซึ่งมีรายงานสามารถรักษาภาวะ sydänlihaksen masennus จากการเป็น พิษของ verapamiili, nifedipiini และ diltiatseemi ได้ โดยสันนิษฐานว่า glukagoni จะจับกับ katekoliamiini-riippumaton reseptori และ กระตุ้น adenyylisyklaasi ให้สร้าง solunsisäinen cAMP เพิ่มขึ้น ทำให้มี kalsiumvirta เข้าเซลล์โดยไม่ผ่านทาง kalsiumkanava นอกจากนี้มีรายงานการให้ 4-aminopyridiini เพื่อรักษาภาวะเป็นพิษจาก verapamiili โดยที่ 4-aminopyridiini โดยที่ 4-aminopyridiini มีฤทธิ์เพิ่ม kalsiumin sisäänvirtaus และลด kaliumin sisäänvirtaus
เอกสารประกอบการเรียบเรียง

1. Pearigen PD, Benowitz NL. Kalsiumantagonistien aiheuttamat myrkytykset: Kokemuksia verapmilistä, diltiatseemista ja nifedipiinistä. Drug Saf 1991;6:408-30.
2. Ramoska EA, Spiller HA, Winter M, Borys D. A 0ne-year evaluation of calcium channel blokcer overdose: Toxicity and treatment. Ann Emerg Med 1993;22:196-200.
3. Kenny J. Treatmenting overdose with calcium channel blockers. Br Med J 1994;308:992-3.
4. Spiller HA, Meyers A, Ziemba T, Riley M. Delayed onset of cardiac arrhythmias from sustained release verapamil. Ann Emerg Med 1991;20:201-3.
5. Morris DL, Goldschlager N. Calcium infusion for reversal of adverse effects of intravenous verapamil. JAMA 1983; 249:3212-3.