Molekyylisen lajittelun mekanismit varmistavat proteiinien toimittamisen erillisiin kalvokompartimentteihin
Vaikka reitit, joiden avulla valikoidut kalvoassosioituneet proteiinit toimitetaan oikeaan määränpäähän, on todettu yleisellä tasolla, monia kiehtovia kysymyksiä, jotka koskevat itse valintatietoja, on edelleen olemassa . Miten on mahdollista, että tietyt kalvoproteiinit jäävät solurunkoon, esimerkiksi Golgin glykosyylitransferaasit, kun taas toiset pakataan toimitettavaksi aksoniin? Miten jotkut kuljetettavista proteiineista, kuten natrium- ja kaliumionikanavat, pääsevät aksolemmaan, kun taas toiset, kuten presynaptiset reseptorit, synaptiset vesikkelit tai erittyvät neuropeptidit, kulkevat aksonin pituuden hermopäätteeseen tai pääsevät synaptiseen rakoon? Miten organellit, kuten synaptinen vesikkeli, ohjautuvat aksoneihin ja presynaptisiin päätepisteisiin mutta eivät dendriittisiin arboreihin? Tämä kysymys tulee erityisen pakottavaksi selkäydinganglion sensoristen neuronien kohdalla, joissa yksittäisen aksonin keskihaaralla on presynaptisia päätelaitteita, kun taas saman aksonin perifeerisessä haarassa ei ole yhtään.
Vastaukset näihin kysymyksiin ovat edelleen epätäydellisiä, mutta joitakin mekanismeja on alkanut hahmottua . Jonkin verran tietoa on saatu polarisoituneilla epiteelisoluilla tehdyistä tutkimuksista, joissa voidaan tutkia molekulaaristen kohdesignaalien identiteettiä vastasyntetisoitujen proteiinien toimittamiseksi basolateraalisille tai apikaalisille kalvoille. Nämä mekanismit ovat merkityksellisiä hermosolujen kannalta, koska normaalisti epiteelin basolateraalisille kalvoille menevät virusproteiinit päätyvät hermosolujen dendriittisiin lokeroihin, kun taas apikaalisiin lokeroihin suunnatut proteiinit voivat siirtyä aksoniin . Taustalla olevat mekanismit näyttävät kuitenkin olevan monimutkaisia. Signaaleja voidaan ”lisätä” translaation jälkeisinä modifikaatioina, kuten glykosylaationa, asylaationa tai fosforylaationa , tai ne voidaan ”rakentaa sisään” erillisinä aminohapposekvensseinä . Molemmat mekanismit näyttävät toimivan soluissa. Esimerkiksi mannoosi-6-fosfaatin lisääminen proteiineihin ohjaa ne lysosomeihin, kun taas on tunnistettu aminohapposekvenssejä, jotka ohjaavat proteiinit ytimeen tai mitokondrioihin. Yleisesti ottaen kohdentamissignaalit todennäköisesti ohjaavat proteiineja tiettyihin organelleihin, kun taas muut mekanismit ohjaavat organelleja tarkoituksenmukaisiin lopullisiin kohteisiin.
Spesifiset kalvokomponentit on toimitettava niille tarkoitettuihin käyttöpaikkoihin, eikä niitä saa jättää sopimattomiin paikkoihin . Synaptisen vesikkelin pitäisi mennä presynaptisiin päätteisiin, koska niillä ei ole mitään tehtävää aksonissa tai solurungossa. Ongelmaa pahentaa se, että monet presynaptiset terminaalit eivät ole aksonin päässä. Usein useita päätelaitteita esiintyy peräkkäin yhden aksonin varrella, ja ne muodostavat en passant -kontakteja useisiin kohteisiin. Näin ollen synaptiset vesikkelit eivät voi vain siirtyä aksonin MT:n päähän, ja synaptisten vesikkelien kohdentamisesta tulee monimutkaisempi ongelma. Samanlaisia monimutkaisuuksia syntyy kalvoproteiinien kohdistuessa aksolemmaan tai solmukalvoon.
Eräällä ehdotetulla mekanismilla, joka koskee organellien kohdentumista päätepisteisiin, voi olla yleisiä vaikutuksia. Fosfoproteiinien synapsiniperhe , joka on keskittynyt presynaptiseen terminaaliin, saattaa osallistua synaptisten vesikkelien kohdentamiseen. Fosforyloimaton synapsiini sitoutuu tiukasti sekä synaptisiin vesikkeleihin että aktiinimikrofilamentteihin (MF), kun taas fosforylointi vapauttaa molemmat. Depfosforyloitu synapsini estää MBO:iden aksonaalista kulkeutumista eristetyssä aksoplasmassa, kun taas fosforyloitu synapsini ei vaikuta vastaavilla pitoisuuksilla . Kun synaptinen vesikkeli kulkee alueen läpi, jossa on runsaasti defosforyloidun synapsinin pitoisuuksia, synapsini voi ristisilloittua käytettävissä olevaan MF-matriisiin. Tällaiset ristisilloitetut vesikkelit poistuvat nopeasta aksonikuljetuksesta, ja ne kohdistuvat tehokkaasti synapsinia ja MF:ää runsaasti sisältävään alueeseen, presynaptiseen terminaaliin. Kalsium-aktivoituneet kinaasit mobilisoivat sen jälkeen kohdennetut vesikkelit siirrettäväksi aktiivisille vyöhykkeille välittäjäaineen vapautumista varten (ks. luku 9). Tämä viittaa yleiseen mekanismiin, joka variaatioineen voisi kohdistaa MBO:t muihin spesifisiin domeeneihin .
Loppujen lopuksi tässä luvussa on keskitytty lähes kokonaan aksonaaliseen kuljetukseen, mutta myös dendriittinen kuljetus on olemassa. Koska dendriitit sisältävät yleensä postsynaptisia alueita, kun taas useimmat aksonit päättyvät presynaptisiin elementteihin, dendriittinen ja aksonaalinen kuljetus saavat kumpikin useita ainutlaatuisia proteiineja. Todisteita lajittelumekanismeista saadaan tutkimuksista viljellyissä hippokampuksen neuroneissa, joissa käytetään kahta erilaista virusproteiinia. Basolateraalisesti kohdennetut viruksen glykoproteiinit kulkeutuivat yksinomaan viljeltyjen neuronien dendriittisiin prosesseihin, kun taas apikaalisesti orastavan viruksen glykoproteiinit löytyivät aksoneista . Lisää monimutkaisuutta intraneuronaalisiin kuljetusilmiöihin tuo se kiehtova havainto, että mRNA kulkeutuu dendriitteihin, joissa se osallistuu paikalliseen proteiinisynteesiin postsynaptisissa paikoissa, mutta että ribosomaaliset komponentit ja mRNA jäävät suurelta osin pois aksonialueilta . Samanlaisia mRNA:n kuljetusprosesseja on kuvattu gliasoluissa .
.