Kromosomi 15:n tiettyä deletoitumista esiintyy yhdellä prosentilla ihmisistä, joilla on yleinen epilepsian muoto, mikä tekee mutaatiosta häiriön yleisimmän riskitekijän, ilmenee Nature Genetics 1 -lehdessä tammikuun 11. päivänä verkossa julkaistusta tutkimuksesta.
Varhaisemmissa töissä sama deletoituminen, joka koskee ainakin seitsemää geeniä alueelta 15q13.3, on yhdistetty autismiin, skitsofreniaan ja mielenterveysvajaukseen. Tämä tutkimus on ensimmäinen, jossa alue yhdistetään idiopaattiseen yleistyneeseen epilepsiaan (idiopathic generalized epilepsy, IGE), ryhmään epilepsiasairauksia, joilla uskotaan olevan geneettinen perusta, mikä laajentaa deletioon liittyvien sairauksien kirjoa.
Ei ole epätavallista, että tietty deletio johtaa erilaisiin seurauksiin. Esimerkiksi pieni alue kromosomi 16:sta on deletoitunut tai monistunut autismia sairastavilla henkilöillä sekä pienellä osalla väestöstä.
Kromosomi 15:n tietyt alueet ovat alttiita rekombinaatiolle, mikä toisinaan johtaa puuttuvaan tai monistuneeseen geneettiseen materiaaliin.
Esimerkiksi deletoitumiset 15q11.13:n alueella voivat johtaa hermostollisiin kehityshäiriöihin, kuten Angelmanin ja Prader-Willin oireyhtymiin, jotka ovat kaksi toisistaan eroavaa häiriötä, mutta joilla on yhteisiä geneettisiä ominaisuuksia ja käyttäytymisen piirteitä. Saman alueen duplikaatioita löytyy myös jopa kolmelta prosentilta autismia sairastavista henkilöistä2.
Tässä tutkimuksessa tutkijat analysoivat 1 223 idiopaattista yleistynyttä epilepsiaa sairastavan henkilön geenejä. He löysivät 15q13.3:n deletion 12 henkilöllä, kun taas 3 699 terveessä kontrolliryhmässä ei ollut yhtään.
”Todella silmiinpistävä havainto on se, että se selittää yhden prosentin yleistyneestä epilepsiasta, mikä on valtava määrä, koska epilepsian ajatellaan olevan monitekijäinen ja siihen osallistuu monia geenejä”, sanoo tutkimuksen toisena johtajana toiminut Seattlessa sijaitsevan Washingtonin yliopiston genomitutkimuksen professori Evan Eichler.
”Yhden ainoan mutaation, joka on tämä deleetio, esiintyminen tässä hyvin merkittävässä osassa yleistynyttä epilepsiaa sairastavista henkilöistä oli yllätys”, Eichler lisää.
Vaihtelevia tuloksia:
Viime vuosina tutkimukset ovat paljastaneet, että 15q13.3:n mikrodeleetiot – joita kutsutaan ’mikroʼ, koska ne tuottavat kromosomimuutoksia, jotka ovat liian pieniä, jotta ne näkyisivät mikroskoopilla – ovat rikastuneet pienissä ihmisryhmissä, joilla on erilaisia neuropsykiatrisia sairauksia.
Vuonna 2006 Eichlerʼsin ryhmä havaitsi, että 15q13-alue, yhdessä neljän muun perimän kohdan kanssa, on merkittävästi uudelleenjärjestäytynyt henkilöillä, joilla on kehitysvammaisuutta, verrattuna terveisiin kontrolleihin3.
Lisäanalyysin jälkeen tutkijat havaitsivat spesifisiä mikrodeleetioita 15q13.3:ssa 6:lla 2 082:sta – tai 0.3 prosenttia – henkilöistä, joilla on lievä tai keskivaikea kehitysvammaisuus ja joista monilla on myös kohtauksia4.
Syyskuussa 2008 kaksi tutkimusta osoitti, että 15q13.3:n mikrodeleetio esiintyy 0,2-0,3 prosentilla skitsofreniaa sairastavista henkilöistä5,6.
Marraskuussa julkaistussa tutkimuksessa 15q13.2:n ja 15q13.3:n mikrodeleetiot yhdistettiin myös autismin kirjoon kuuluviin autismikirjoon kuuluviin häiriöihin tai autismiin liittyviin piirteisiin7. Toisessa joulukuussa julkaistussa tutkimuksessa tutkijat tunnistivat yhdestä perheestä kolme autistista poikaa, joilla oli 15q13.3:n mikrodeleetio8. Kummassakaan tutkimuksessa yhdelläkään autismikirjon henkilöistä ei ollut ollut kohtauksia.
Koska kussakin tutkimuksessa käytettiin eri kohortteja, diagnoosit olivat harvoin päällekkäisiä eri tutkimuksissa. Viimeisimmässä tutkimuksessa ei Eichlerin mukaan ole viitteitä autismista tai skitsofreniasta henkilöillä, joilla on 15q13.3-mikrodeleetio. Hänen ryhmänsä havaitsi kuitenkin vakavaa älyllistä kehitysvammaisuutta yhdellä ja lievää kehitysvammaisuutta kahdella henkilöllä 12:sta henkilöstä, joilla oli mikrodeleetio.
Kun otetaan huomioon mikrodeleetion omaavien henkilöiden pieni määrä, fenotyyppien päällekkäisyyksien puuttuminen ei ole yllättävää, sanoo Dennis Wall, Harvardin lääketieteellisen korkeakoulun tietokonebiologiaa koskevan aloitteen johtaja.
Laajemmat tutkimukset, joissa käytetään yksityiskohtaisempia fenotyyppejä, voivat paljastaa, onko mikrodeleetion omaavilla henkilöillä yhteisiä käyttäytymispiirteitä ja biologisia erityispiirteitä, Dennis Wall sanoo.
Mutta fenotyyppien määritys, erityisesti monipaikkaisissa tutkimuksissa, voi vaihdella suuresti – ”niin paljon, että se jättää avoimeksi sen mahdollisuuden, että näillä 12:lla voi olla tai ei voi olla muitakin vammoja, jotka yksinkertaisesti jäivät huomaamatta”, Wall sanoo.
Lisäksi Chicagon yliopiston ihmisgenetiikan apulaisprofessori Susan Christian sanoo, että erilaisiin häiriöihin liittyy luultavasti muitakin geneettisiä vuorovaikutuksia.
”Mikrodeleetio ei yksinään aiheuta tiettyä sairautta, vaan se on vuorovaikutuksessa muiden erilaisten mutatoituneiden geenien kanssa aiheuttaen moninaisia häiriöitä”, hän sanoo.
Eichlerin ryhmä seuloo lisää idiopaattista epilepsiaa sairastavia henkilöitä selvittääkseen, ovatko tietyt geenit osallisina. Ainakin yksi ehdokas, CHRNA7, joka säätelee kahden hermosolun välistä signalointia, on aiemmin ollut osallisena harvinaisessa epilepsian muodossa.
-
Helbig I. et al. Nat. Genet. Epub ahead of print (2009) Abstract
-
Cook E.H. Jr. et al. Am. J. Hum. Genet. 60, 928-934 (1997) PubMed
-
Sharp A.J. et al. Nat. Genet. 38, 1038-42 (2006) PubMed
-
Sharp A.J. et al. Nat. Genet. 40, 322-328 (2008) PubMed
-
The International Schizophrenia Consortium Nature 455, 237-241 (2008) PubMed
-
Stefansson H. et al. Nature 455, 232-236 (2008) PubMed
-
Miller D.T. et al. J. Med. Genet. Epub ahead of print (2008) PubMed
-
Pagnamenta A.T. et al. Eur. J. Hum. Genet. Epub ahead of print (2008) PubMed
.