Kun presidentti George Bush nimitti vuonna 1990 tohtori Antonia Novellon Yhdysvaltain pääkirurgiksi, hän oli ensimmäinen nainen ja ensimmäinen latinalaisamerikkalainen kyseisessä virassa. Hänet nimitettiin lähes kahden vuosikymmenen julkisen palvelun jälkeen National Institutes of Health -laitoksessa, jossa hän osallistui elinsiirtoja koskevan kansallisen lainsäädännön laatimiseen.
Syntynyt Antonia Coellona Farjardossa, Puerto Ricossa, hän kärsi koko lapsuutensa ajan sairaudesta, joka voitiin korjata vain leikkauksella. Koska hänen perheellään ei ollut varaa tehdä pitkää matkaa kirurgiseen sairaalaan, hän vietti osan jokaisesta kesästä väliaikaishoidossa paikallisessa sairaalassa. Vasta kahden leikkauksen jälkeen, 18- ja 20-vuotiaana, tila saatiin vihdoin korjattua. Sillä välin hän oli jo teini-ikäisenä päättänyt ryhtyä lääkäriksi, jotta hän voisi auttaa muita sairaita lapsia.
Tohtori Novello suoritti tohtorin tutkinnon Puerto Ricon yliopistossa. Lääketieteellisessä korkeakoulussa hän tapasi Joseph Novellon, Yhdysvaltain laivaston lääkärin, ja meni hänen kanssaan naimisiin. Myöhemmin hän suoritti lääkärikoulutuksensa nefrologian (munuaisten tutkimus) alalla Michiganin yliopistossa, jossa hänet nimitettiin ensimmäisenä naisena vuoden harjoittelijaksi.
Novello hankki kokemusta lastenlääketieteestä Michiganissa vuoteen 1974 asti, ja Georgetownin yliopistossa suoritetun jatkokoulutuksen ja useiden yksityisvastaanottovuosien jälkeen hän liittyi Yhdysvaltain kansanterveyspalvelun komennuskuntaan vuonna 1978 ja työskenteli National Institutes of Healthin National Institute of Arthritis, Metabolism and Digestive Disorders -laitoksessa. Hänestä tuli National Institute of Child Health and Human Developmentin varajohtaja, jossa hän keskittyi lasten aidsiin.
Novello jatkoi työskentelyä lastentautien parissa Georgetownin yliopistollisessa sairaalassa ja suoritti vuonna 1982 kansanterveystieteen tutkinnon Johns Hopkins School of Hygiene and Public Healthissa. Työskennellessään Yhdysvaltain senaatin työ- ja henkilöresurssien komiteassa hän auttoi laatimaan lainsäädäntöä vuoden 1984 elinsiirtojen hankintalain (Organ Transplantation Procurement Act of 1984) laatimiseksi.
Tämän viran arvovallan ja auktoriteetin ansiosta ylilääkäri voi tehokkaammin kehoittaa ja valistaa yleisöä laajalle levinneistä terveyskysymyksistä. Ylilääkärinä Novello keskittyi nuorten, naisten ja vähemmistöjen terveyteen. Hän julkaisi raportteja ja puhui alaikäisten alkoholinkäytöstä, tupakoinnista, huumeiden väärinkäytöstä, aidsista (erityisesti naisten ja nuorten keskuudessa), lasten rokotuksista ja vammojen ehkäisystä sekä latinalaisamerikkalaisten ja muiden vähemmistöjen terveydenhuollon parantamisesta.
Yksi hänen näkyvimmistä ja tehokkaimmista kampanjoistaan oli tupakkateollisuuden lapsille suunnattua mainontaa vastaan, mikä näkyi erityisesti julisteissa ja mainostauluissa, joissa esiintyi sarjakuvahahmo ”Joe Camel”.
Tohtori Novello varoitti kansakuntaa AIDSin lisääntyvästä esiintymisestä naisten ja nuorten keskuudessa. Hänen vuonna 1993 laatimassaan AIDS-raportissa neuvottiin promiskuiteettia ja huumeidenkäyttöä vastaan, mutta siinä annettiin myös ohjeita kondomien käytöstä ja suonensisäisten neulojen puhdistamisesta.
Lahden sodan aikana tohtori Novello vauhditti liittovaltion lääkeviraston (Federal Drug Administration) hyväksyntää sotilashenkilöstölle tarkoitetuille rokotteille, mistä kenraali Colin Powell myönsi hänelle myöhemmin sotilaallisen kunniamerkin, Legion of Meritin.
Tohtori Novello toimi kenraalilääkärinä toimittuaan Yhdistyneiden Kansakuntien lastenrahaston erityisedustajana vuosina 1993-1996, jolloin hän laajensi ponnistelunsa, joilla pyrittiin vastaamaan naisten, lasten ja nuorten terveys- ja ravitsemustarpeisiin, globaalille tasolle. Vuosina 1996-1999 hän toimi vierailevana professorina terveyspolitiikan ja -johtamisen oppiaineessa Johns Hopkinsin terveys- ja hygieniakoulussa, jossa hän antoi neuvoja köyhien yhteisöjen terveyspalveluista. Ihmisoikeuksien yleismaailmallisen julistuksen 50-vuotispäivän kunniaksi vuonna 1998 Novello järjesti ennennäkemättömän tapaamisen, johon osallistui kenraalilääkäri David Satcher ja seitsemän muuta virkaa hoitanutta henkilöä hänen itsensä lisäksi. Vuonna 1999 kuvernööri George Pataki nimitti Novellon New Yorkin osavaltion terveyskomissaariksi, jossa hän nyt johtaa yhtä maan suurimmista kansanterveysvirastoista.