Hypertriasyliglyserolemiat
Lipoproteiinilipaasin (LPL) puutos periytyy autosomaalisena resessiivisenä häiriönä. Hyperkylomikronemiaa esiintyy syntymästä lähtien. Rasvan nauttimisen yhteydessä triasyyliglyserolipitoisuus voi nousta 5000-10 000 mg/dl:aan. Kylomikronipitoisuudet ovat huomattavasti koholla, mutta VLDL-pitoisuudet eivät (tyypin I hyperlipoproteinemia). Tyypin I hyperlipoproteinemia voi johtua myös apo C-II:n, LPL:n välttämättömän kofaktorin, puutteesta tai LPL:n estäjän esiintymisestä plasmassa. Hyperkylomikronemiaan voi liittyä VLDL:n lisääntyminen (tyypin V hyperlipoproteinemia), jossa LPL:ää ei puutu, mutta se voi olla viallinen. Toisinaan tämä häiriö liittyy alhaisiin apo C-II-pitoisuuksiin.
Tyyppien I ja V vakava hypertriasyyliglyserolemia voi johtaa ”eruptiivisiin ksantoomiin”, kohonneisiin ihopapuloihin, jotka sisältävät lipidien täyttämiä fagosyyttisiä soluja. Maksan ja pernan makrofagien suorittama lipoproteiinien fagosytoosi voi aiheuttaa hepatosplenomegaliaa, vatsakipua ja toisinaan akuuttia haimatulehdusta. Koska LPL:n tuotanto saattaa edellyttää insuliinia, LPL:n puutos voi olla toissijainen diabeteksen yhteydessä. LPL-puutoksessa esiintyvä hyperkylomikronemia ei yleensä altista ateroskleroosille. Joillakin potilailla, joilla on LPL-geenin mutaatioiden aiheuttama hyperkylomikronemia, esiintyy kuitenkin ennenaikaista ateroskleroosia. Useimmilla potilailla sairastuvuus ja kuolleisuus johtuu haimatulehduksesta. Ruokavalion rasvan rajoittaminen vähentää hyperkylomikronemiaa, ja potilaat elävät melko normaalia elämää.
Kylomikronijäämien vähentynyt maksan hyväksikäyttö ja plasman VLDL:n LDL:ksi muuttumisen väheneminen johtavat kahden jäännöshiukkaspopulaation kertymiseen plasmaan, mikä on tila, joka tunnetaan nimellä dysbetalipoproteinemia (tyypin III hyperlipoproteinemia). Paperielektroforeesissa epänormaali VLDL tuottaa kaistaleen β:n ja pre-β:n välisellä alueella (”laaja β-kuvio”). Suhteessa apo B:n pitoisuuteensa molemmat jäännöspopulaatiot sisältävät vähän apo C:tä ja runsaasti mutanttia apo E:tä. Koska jäännöshiukkasten maksan hyväksikäyttö on riippuvainen apo E:stä, näiden jäännöshiukkasten lisääntynyt viipymä plasmassa viittaa apo E:n rakenteelliseen poikkeavuuteen. Kuusi fenotyyppiä käsittää kolme homotsygoottista (E-4:E-4, E-3:E-3 ja E-2:E-2) ja kolme heterotsygoottista muotoa (E-4:E-3, E-3:E-2 ja E-4:E-2). Apo-E-isoformit eroavat toisistaan yhden aminohapon substituutioiden perusteella kahdessa kohdassa. Apo E-2:ssa on kysteiini jäännöksissä 112 ja 158, apo E-3:ssa on kysteiini 112:ssa ja arginiini 158:ssa ja apo E-4:ssä on arginiini 112:ssa ja 158:ssa. Potilailla, joilla on dysbetalipoproteinemia, esiintyy fenotyyppiä E-2:E-2; apo E-2, joka eroaa vallitsevasta villityypin apo E-3:sta, tunnetaan nimellä mutantti E-2. Apo E-2:n affiniteetti maksan reseptoreihin on paljon pienempi (1 %) verrattuna muihin fenotyyppeihin. Tyypin III hyperlipoproteinemia on monitekijäinen sairaus. Häiriön ilmenemiseen ei liity ainoastaan kahden apo E-2:apo E-2:apo E-2:n alleelin periytymistä, vaan se edellyttää myös muita geneettisiä, hormonaalisia ja ympäristötekijöitä. Esimerkiksi diabetes mellitus ja kilpirauhasen vajaatoiminta liittyvät usein tyypin III hyperlipoproteinemiaan. Ikä, sukupuoli, ravitsemustila ja alkoholinkäyttö ovat kaikki tekijöitä, jotka vaikuttavat tähän häiriöön. Apo E:ssä on muitakin harvinaisia variantteja (esim. Arg-142 → Cys, Arg-145 → Cys, Lys-146 → Glu), jotka voivat aiheuttaa tyypin III hyperlipoproteinemiaa muista tekijöistä riippumatta. Apo E-4:n ja Alzheimerin taudin yhteys on vahvistettu monissa populaatioissa, mutta sen merkitys taudin patologiassa odottaa vielä selitystä (luku 4).
Tyypin III hyperlipoproteinemiaa sairastavilla potilailla esiintyy lisääntynyttä plasman kolesteroli- ja triasyyliglyserolipitoisuutta sekä β- VLDL:ää. Dysbetalipoproteinemiat ovat alttiita ennenaikaiselle verisuonisairaudelle, kyynärpäissä ja polvissa esiintyville purkautuville ksantoomille sekä kämmen- ja digitaalisissa rypytyksissä esiintyville planaarisille ksantoomille. Nämä potilaat reagoivat hyvin hoitoon. Ruokavaliohoitoa suositaan, mutta myös lääkehoito (ks. jäljempänä) voi olla tarpeen.
VLDL:n primääristä kohoamista eli hyperprebetalipopro-teinemiaa (tyypin IV hyperlipoproteinemia) esiintyy familiaalisessa hypertriasyyliglyserolemiassa tai familiaalisessa yhdistetyssä hyperlipidemiassa. Edelliselle on ominaista VLDL-triasyyliglyserolien ylituotanto mutta apo B-100:n normaali synteesi. Perinnölliselle muodolle on ominaista triasyyliglyserolien ja apo B-100:n ylituotanto. Nämä häiriöt eroavat familiaalisesta yhdistetystä hyperlipidemiasta siinä, että niissä ei esiinny kohonneita LDL-pitoisuuksia. Kolmas primaarisen hypertriasyyliglyserolemian muoto on tunnistettu, jossa VLDL:n katabolia on vähentynyt eikä sitä tuoteta liikaa. Lievä hyperkylomikronemia voi näyttäytyä komplikaationa näissä häiriöissä, jotka perustuvat puutteelliseen VLDL-aineenvaihduntaan; se johtuu kuitenkin yleensä liikalihavuudesta tai liiallisesta rasvan saannista ravinnosta, eikä sitä pidä sekoittaa aiemmin mainittuihin vaikeisiin hyperkylomikronemioihin. Potilailla, joilla on joko familiaalinen yhdistetty hyperlipidemia tai familiaalinen hypertriglyseridemia, on riski sairastua sydän- ja verisuonitauteihin. APOAI/CIII/ AIV-geeniryhmän läheisyydessä sijaitsevan apolipoproteiinigeenin (APOAV) ilmentyminen vähentää plasman triasyyliglyserolipitoisuuksia. APOAV-geenipaikan yhden nukleotidin polymorfismit liittyvät korkeisiin plasman triasyyliglyserolipitoisuuksiin. Prospektiiviset tutkimukset ovat osoittaneet, että yli 150 mg/dl:n plasman triasyyliglyserolipitoisuudet ovat itsenäinen sydän- ja verisuonitautien ja kuolleisuuden riskitekijä.