Machado-Josephin tauti (spinocerebellar ataksia tyyppi 3)
Kliinisesti MJD:llä on huomattavaa samankaltaisuutta sekä SCA1:n että SCA2:n kanssa. Sen alkamisikä on samankaltainen elämän kolmannella ja neljännellä vuosikymmenellä, ja sen kulku on samankaltainen. Suurten MJD-potilasjoukkojen analyysi viittaa siihen, että kliiniseen kuvaan voi sisältyä ataksian lisäksi joillakin potilailla selviä parkinsonistisia piirteitä tai merkittäviä ylemmän motoneuronin merkkejä ja merkkejä, jotka liittyvät etusarvisolujen ja sensoristen hermosolujen vaurioihin. Hitaita sakkadeja voi esiintyä, mutta yleensä myöhemmissä vaiheissa.
Klassisissa tutkimuksissa, jotka tehtiin kliinisesti diagnosoidun MJD:n ruumiinavauskudoksella ennen molekyylitason määrittelyä, raportoitiin keskushermostovaurioiden kuvio, joka poikkesi jonkin verran niiden kuvioista, joita esiintyy muissa SCA:n sairauksissa (Sequeiros ja Coutinho, 1993). Kudos oli peräisin perheistä, joissa myöhemmin vahvistettiin MJD-mutaatio. Toisin kuin muissa SCA:issa, pikkuaivojen Purkinje-neuronit olivat suhteellisen hyvin säilyneet (kuva 5.9), samoin kuin alemmat olivariineuronit (kuva 5.10). Hermosolujen köyhtyminen oli silmiinpistävää pikkuaivojen hammasytimissä, pallidumissa, substantia nigrassa (kuva 5.11), pontin ytimissä, punaisissa ytimissä, erilaisissa aivohermojen ytimissä, kuten oculomotorisissa, trochleaarisissa, XII hermon ja vestibulaaristen hermojen ytimissä (kuva 5.12; Rüb ym., ), 2004), selkäytimen etusarvisolut ja Clarken pylvään neuronit (Takiyama ym., 1994, Durr ym., 1996). Tutkijat kuvasivat hermosolujen sferoideja gracile- ja cuneate-ytimissä. Monissa niihin liittyvissä valkean aineen radoissa, kuten mediaalisissa lemniskeissä, spinocerebellarisissa radoissa ja selkäpylväissä, havaittiin degeneratiivisia muutoksia.
Kuva 5.9. Pikkuaivot, MJD (SCA3). Purkinje-neuronit ovat tasaisin välein Bergmannin astrosyyttien erottamina. Näiden suurten neuronien irtoaminen on paljon vähemmän ilmeistä kuin SCA1:ssä. H&E, pieni suurennos.
Kuva 5.10. Medulla, MJD (SCA3). Säännöllisesti jakautuneita neuroneja on aaltoilevassa inferior olivaryn ytimessä ventraalisessa medullassa. LFB/PAS, pieni suurennos.
Kuva 5.11. Substantia nigra, MJD (SCA3). Hajallaan olevat neuromelaniinia sisältävät neuronit ovat sekoittuneet pigmenttitäytteisiin makrofageihin. Lukuisat vakuolit ja proliferoivat astrosyytit täyttävät kentän alaosan. H&E, keskisuurennos.
Kuva 5.12. Lateraalinen medulla, MJD (SCA3). Vestibulaarisen ytimen alueella on havaittavissa suurten neuronien vähäisyys. LFB/Nissl-värjäys, keskisuurennos.
Rüb ja kollegat (2003, 2008) ovat tutkineet MJD:n kudosvaurioita yksityiskohtaisesti ja systemaattisesti käyttämällä epätavanomaisia 100μm:n paksuisia leikkeitä, jotka mahdollistivat patologisten muutosten paremman määrittelyn määritellyillä anatomisilla alueilla. Nämä ja muut tutkimukset, kuten portugalilaisten työntekijöiden raportoimat tutkimukset, ovat olleet pitkälti yhtä mieltä todetuista havainnoista.
Makroskooppisella tasolla aivojen paino on huomattavasti pienempi, kun taudin kesto on ylittänyt 15 vuotta. Pikkuaivojen ja aivorungon surkastuminen on johdonmukaista. Kallohermot III-XII ovat atrofisia, ja substantia nigra on depigmentoitunut.
Pikkuaivoissa dentaatti- ja fastigiaaliset ydinsolut häviävät, mutta Purkinjen solujen häviäminen on vain kohtalaista tai vähäistä (Rüb ym., 2003), ja toiset ovat kuvailleet Purkinjen solujen jopa säilyneen ennallaan (Sequeiros ja Coutinho, 1993; Durr ym., 1996). Eloonjääneissä dentate-neuroneissa voi esiintyä grumoosista degeneraatiota, jolle on ominaista dendriittisen laajenemisen ja synaptisten päätelaitteiden lisääntymisen yhdistelmä (Koeppen, 2002). Purkinje-solujen immunoreaktiivisuus kalbindiinille säilyy (Kumada ym., 2000). Rakkulasolukerroksessa voi esiintyä astroglioosia. Tiettävästi TUNEL-värjättyjen preparaattien tulokset ovat positiivisia, eli näyttöä apoptoosista, granulussolukerroksessa vähemmistössä tapauksista (Kumada ym., 2000). Afferentit ja efferentit pikkuaivojen valkean aineen radat, esim. keskimmäinen ja ylempi pikkuaivopunos, näyttävät rappeutuneilta. Myös alempi pikkuaivopunos on vaurioitunut, vaikka tämä rakenne on joidenkin raporttien mukaan säästynyt (Durr ym., 1996).
Pikkuaivoihin syöttävät pontin ytimet menetetään merkittävässä määrin. Eri pikkuaivoja edeltävät ytimet ovat vaihtelevasti osallisina: punainen ydin, kaarimainen ydin, dorsaalinen paramediaalinen retikulaarinen ydin, lateraalinen retikulaarinen ydin ja Rollerin ydin. Alempi olivaryntäydin voi olla vain vähän osallisena tai jopa säästynyt. Kaikkien silmänliikehermon hermosolujen ytimien sekä silmänliikuntajärjestelmän premotoristen ytimien hermosolupopulaatiot ovat vähentyneet. Vaurioituneita rakenteita ovat mm. hermojen III, IV ja VI ytimet, mediaalisen pitkittäisvyöhykkeen (fasciculus longitudinalis medialis) rostraalinen interstitiaalinen ydin, ponsin reticulotegmentaalinen ydin, sakkadien kiihdyttävät burst-neuronit, raphe interpositus -ydin ja prepositusta edeltävä hypoglossaaliydin. Useat pikkuaivoperäiset ja muut kuin pikkuaivoperäiset oculomotorisen toiminnan poikkeavuudet MJD:ssä voivat liittyä tässä todettuihin patologisiin muutoksiin. Vestibulaariset ytimet kärsivät johdonmukaisesti. Vestibulaari-okulaarisen refleksin menetys voi olla varhainen löydös MJD-potilailla. Kaikki nielemiseen liittyvät kraniaaliset motoriset ytimet ovat vaurioituneet, mukaan lukien motorinen V-ydin, kasvojen ydin, monitulkintainen ydin, X:n dorsaalinen motorinen ydin, yksinäinen ydin ja siihen liittyvät verkkomuodostuman ytimet. Keskiaivojen dopaminerginen järjestelmä (substantia nigran pars compacta ja ventraalinen tegmentaalinen ydin) voi tuhoutua; MJD:n kliinistä kuvaa voi joillakin potilailla hallita parkinsonismia muistuttava akineettis-jäykkä oireyhtymä. Neuronikatoa havaitaan myös norepinefriinergisessä locus ceruleuksessa. Kolinergisessä järjestelmässä pedunculopontisen ytimen pars compacta vaikuttaa. Kuulojärjestelmää palveleviin ytimiin kohdistuu vaikutuksia, mikä näkyy hermosolujen häviämisenä colliculi inferiorista, lateraalisista lemniskaalisista ytimistä, ylemmistä olivaryhmän ytimistä ja sisäkorvan ytimistä (Rüb ym., 2008). Eräät aivorungon somatosensoriset ytimet ovat johdonmukaisesti ja vakavasti vaurioituneet kaikilla tutkituilla potilailla: kolmoishermon ytimet, gracile- ja cuneate-ytimet sekä ulkoiset cuneate-ytimet. Aivorungon valkean aineen ratoja, joissa näkyy kudosvaurioita, ovat mediaalinen ja lateraalinen lemnissi, mediaalinen pitkittäinen fasciculus ja trapetsirunko.
Neuronipopulaatiot ovat vähentyneet pikkuaivojen ulosvirtauksen saavissa talamuksen ventrolateraalisissa ytimissä. Solukato somatosensorisissa ventral posterior lateraalisissa ja ventral posterior mediaalisissa talamuksen ytimissä koski 80 % ja 40 % tutkituista tapauksista. Lisäksi näköön liittyvät talamuksen rakenteet, kuten pulvinarin lateraalinen ja inferiorinen ydin ja lateraalinen genikulaarirunko, menettivät solujaan. Afferentti näkötoiminta ei kuitenkaan ole selvästi häiriintynyt MJD-potilailla. GABAergiset talamuksen retikulaariset ytimet ovat vaurioituneet.
Telencephalonissa ja diencephalonissa sijaitsevassa basaaliganglion motorisessa silmukassa on myös johdonmukaista patologiaa. Neuroneja menetetään pallidumissa, subtalamuksen ytimessä ja talamuksen ventraalisissa etummaisissa ytimissä (Durr ym., 1996; Rüb ym., 2008). Mediaalinen globus pallidus voi olla vakavammin vaurioitunut kuin lateraalinen (Durr ym., 1996; Kumada ym., 2000).
Selkäytimessä etusarven solujen menetys on johdonmukaista. Clarken pylvään solut häviävät, mihin liittyy spinocerebellaristen ratojen häviäminen. Cuneate- ja gracile-faskikulaarissa on havaittavissa degeneraatiota, joka liittyy sensoriseen neuropatiaan ja takajuuren gangliosolujen katoamiseen, joita esiintyy usein MJD:ssä. Intermediolateraalisen pylvään solujen menetys on kuvattu, vaikka potilailla ei ollut merkittävää dysautonomiaa (Durr ym., 1996). MJD:ssä esiintyy usein perifeeristä neuropatiaa, ja hermobiopsioissa on morfometrisesti havaittu sekä myelinoivien että myelinoimattomien kuitujen häviämistä (Lin ja Soong, 2002).
Aivokuoren neokorteksi, striatum, limbinen järjestelmä, tärkeimmät kolinergiset ja serotoniinergiset järjestelmät, mukaan lukien basaaliset etuaivot/limbiset kolinergiset järjestelmät, hippokampus, magnosellulaariset basaaliset etuaivojen ytimet, hypotalamus, raphe-ytimet, habenulaarinen ydin, selkäytimen neuronit ja somatosensorinen aivokuori ovat kaikki säästyneet (Rüb ym, 2007).
Yhteenvetona voidaan todeta, että MJD:n neuropatologian ja kliinisten oireiden välillä on laaja korrelaatio. Ataksia näyttää liittyvän enemmän pikkuaivojen afferenttien ja efferenttien järjestelmien degeneraatioon, esimerkiksi pontin ytimissä ja dentate-neuroneissa, kuin Purkinje-solujen köyhtymiseen. Myös somatosensoriset radat ovat merkittävästi osallisina, mikä voi vaikuttaa kliiniseen ataksiaan. Lisäksi aivorungon vaurioituneisiin rakenteisiin liittyy merkittävä joukko kliinisiä puutteita, kuten lukuisat erityyppiset oculomotoriset poikkeavuudet, vestibulaarisen vajeen varhainen ilmaantuminen ja merkittävät bulbaariset oireet, esim. huono yskä ja nielemisvaikeudet. Parkinsonilaiset ja muut tyvitumakkeiden oireet, kuten dystonia, voivat olla selviä MJD:ssä; tämä korreloi aiemmin kuvattujen nigraali- ja striataalivaurioiden kanssa. Amyotrofia ja fasikulaatiot liittyvät etusarvisolujen patologiaan. Perifeerisen neuropatian oireet ovat seurausta takajuuren gangliosolujen häviämisestä ja sitä seuraavasta afferenttien hermosäikeiden häviämisestä ääreishermoissa. On syytä huomata, että MJD:n patologia on aiemmin raportoitu ”spinopontinusatrofiana” ja autosomaalisena dominoivana striatonigraalisena degeneraationa.