Tappavaa malariaparasiittia kantavat hyttyset ovat lentäneet ihmisen vieressä tuhansia vuosia, ja tauti esiintyy dokumentoiduissa raporteissa jo vuonna 2700 eKr. Malaria piinaa ihmisiä edelleen, ja se aiheuttaa satojatuhansia kuolemantapauksia vuosittain.
Malarian aiheuttaa loinen Plasmodium, yksisoluinen organismi, jolla on useita elinvaiheita ja joka tarvitsee useamman kuin yhden isännän selviytyäkseen. Viisi loislajia aiheuttaa tautia ihmisissä: Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae ja P. knowlelsi. Plasmodium falciparum on ihmiselle vaarallisin kanta, ja se on nykyisin suurimman osan tieteellisestä tutkimuksesta kohteena. Vuonna 2002 tiedemiehet onnistuivat sekvensoimaan P. falciparum -bakteerin genomin, minkä ansiosta tutkijat ovat edistyneet huomattavasti sen torjuntakeinojen ymmärtämisessä.
Nimi malaria tulee sanasta mal’aria, joka tarkoittaa italiaksi ”huonoa ilmaa”. Ennen bakteeriteorian kehittymistä 1800-luvun lopulla monet ajattelivat, että tauti tarttuu miasman eli saastuneen ilman välityksellä. Vuonna 1897 brittiläinen lääkäri Ronald Ross teki löydön, jonka mukaan hyttyset olivat tautia levittäviä vektoreita. Tutkijat havaitsivat sitten, että vain naaraspuoliset Anopheles-hyttyset levittävät loista (urokset eivät syö verta). 60 eri Anopheles-hyttyslajin naaraat voivat toimia malarian vektoreina.
Yli puolet maailman väestöstä asuu alueilla, jotka ovat alttiita malarialle, ja tapauksia on todettu yli 109 maassa, ja suurin kuolleisuus (noin 89 prosenttia kaikista kuolemantapauksista) on Afrikassa. Loinen tartuttaa vuosittain noin 220 miljoonaa ihmistä. Lisäksi alle viisivuotiaat lapset, raskaana olevat naiset ja HIV:tä/aidsia sairastavat henkilöt ovat suurimmassa vaarassa sairastua vakavasti ja kuolla.
Malarian pitkään historiaan kuuluu monia historiallisia yrityksiä voittaa se. Kiniini, cinchona-puun kuoresta saatava aine, on tiedetty tehokkaaksi malariaa vastaan 1600-luvulta lähtien. Kun hyttysten rooli malarian leviämisessä ymmärrettiin, tutkijat keskittyivät vektorihyönteisten torjuntaan. He olettivat, että tappamalla vektorin he voisivat pysäyttää tartuntakierteen. Näin ollen DDT ja muut hyönteismyrkyt tulivat muotiin 1900-luvun puolivälissä, ja niitä on käytetty siitä lähtien. Vuodeverkot, jotka suojaavat nukkuvia ihmisiä hyttysten puremilta, ovat toinen vektorihyönteisten torjunnan muoto, joka on paitsi tehokas myös erittäin kustannustehokas. Lisäksi useiden erilaisten malarialääkkeiden kehittäminen on muuttanut tapaa, jolla matkailijat suhtautuvat malariasta kärsiviin maihin ja matkustamiseen yleisesti liittyviin riskeihin. Todellisuudessa ja todennäköisesti kaikkien edellä mainittujen toimenpiteiden ansiosta arvioitu malariakuolleisuus laski 13 prosenttia eli 755 000:sta vuonna 2000 655 000:een vuonna 2010. Myös tautitapaukset vähenivät, joskin vähemmän dramaattisesti, 223 miljoonasta vuonna 2000 noin 216 miljoonaan vuonna 2010.
Kaiken tämän kehityksen jälkeen, miksi malaria on edelleen ongelma? Resistenssin kehittyminen lääkkeille ja hyönteismyrkyille on suuri huolenaihe. Malarian loinen on säilynyt hengissä yli 50 000 vuotta, ja luonnonvalinta suosii organismin kantoja, joissa on mutaatioita, jotka auttavat niitä välttämään uhkia. Lääkkeille vastustuskykyisiä loisia ja hyönteismyrkyille vastustuskykyisiä hyttysiä esiintyy nykyään yhä enemmän. Maailmanlaajuiset ponnistelut ovat käynnissä malarian ennaltaehkäisyn seuraavalla aikakaudella: kehitetään malariarokotteita, jotka voivat pelastaa lukemattomia ihmishenkiä ja jotka voivat lopulta auttaa hävittämään tämän historiallisen ahdingon.
Plasmodiumin elinkaari
Malaria ei ole samanlainen kuin mikään muu infektiotauti, jota vastaan on jo luotu menestyksekäs rokote. Merkittävin näistä eroista on se, että malaria tarttuu loisen välityksellä, joka käy läpi useita elämänvaiheita, joista jokainen on ainutlaatuinen haaste rokotteen kehittäjille. Plasmodiumin elinkaaren kolme vaihetta voidaan jakaa kahteen eri luokkaan: kahdessa ensimmäisessä loinen lisääntyy suvuttomasti isännän kehossa, ja kolmannessa se lisääntyy suvullisesti hyttysen vektorin suolistossa. Koska loinen voi lisääntyä sekä suvuttomasti että sukupuolisesti, sillä on monia etuja verrattuna viruksiin ja bakteereihin, joita vastaan nykyisin rokotetaan.
Plasmodiumin elinkierron kolme vaihetta ovat (1) pre-erytrosyyttinen vaihe, joka tunnetaan paremmin maksavaiheena eli vaihe ennen kuin loinen tarttuu ihmisen punasoluihin, (2) erytrosyyttinen vaihe eli verivaihe, jolloin loinen tarttuu punasoluihin, ja (3) seksuaalisuusvaihe eli vaihe, jolloin loinen on joutunut hyttysen ottamaksi ja lisääntyy sukupuolisesti hyttysen suolessa.
On tärkeää muistaa, että kukin elämänvaihe tapahtuu eri osassa tartunnan saanutta ihmistä tai vektoria. Ensinnäkin, kun Plasmodiumin tartuttama hyttynen puree ihmisisäntää, loinen menee suoraan maksaan. Toiseksi, kun loinen on kypsynyt maksassa, se pääsee verenkiertoon ja tunkeutuu verisoluihin. Lopuksi, kun se on valmis tartuttamaan seuraavan isännän, toinen Anopheles-hyttysnaaras imee sen sisäänsä ja se lisääntyy sukupuolisesti hyttysen suolistossa.
Ennen kuin menemme yksityiskohtaisesti siihen, miten rokote voisi ehkäistä malariaa, on hyödyllistä käydä läpi loisen elinkaaren vaiheet. Ensimmäinen muoto tunnetaan nimellä sporozoite (lausutaan spore-o-zo-ite). Kun malariaparasiittia sisältävä hyttynen puree ihmistä, loinen pääsee ihmisen elimistöön sporotsoiittina. Kun sporotsoiitti pääsee maksaan, se tarttuu nopeasti maksasoluihin ja käy läpi useita suvuttomia lisääntymiskierroksia tuottaakseen merotsoiitteja (lausutaan mer-o-zo-iitteja). Kaikki nämä kehityskulut muodostavat loisen elinkaaren pre-erytrosyyttisen vaiheen. Yksi sporotsoiitti voi lisääntyä suvuttomasti muodostaen jopa 40 000 merotsoiittia, mikä on niin suuri määrä, että se haastaa vakavasti immuunijärjestelmän kyvyn hallita loista.
Erytrosyyttivaihe on seuraava vaihe, joka tapahtuu, kun merotsoiitit lähtevät maksasoluista ja pääsevät verenkiertoon. Tässä merotsoiitti tarttuu punasoluun ja alkaa suvuton lisääntyminen ja satojen uusien merotsoiittien vapauttaminen. Tässä vaiheessa yksilö alkaa saada oireita, kuten malariaan liittyvää jaksottaista kuumetta. Oireet ovat seurausta punasolujen puhkeamisesta, minkä vuoksi oireita esiintyy usein jaksoittain – kun loinen on punasolun sisällä lisääntymässä, kuume laskee ja potilas näyttää paranevan, mutta alkaa uudelleen, kun merotsoiitit vapautuvat.
Kolmannessa vaiheessa eli seksuaalisessa vaiheessa muutamat merotsoiittien saastuttamat verisolut lopettavat suvuttoman lisääntymisen ja kypsyvät sen sijaan loisten seksuaalisiksi muodoiksi – joita kutsutaan uros- ja naaraspuolisiksi gametosyyteiksi (lausutaan gam-eat-o-cytes). Mikroskoopilla P. falciparum -gametosyytit erottuvat toisistaan ainutlaatuisen banaaninmuotoisuutensa perusteella. Kun Anopheles-hyttynen puree malariaa sairastavaa ihmistä, se ottaa gametosyytit veren mukana. Nämä gametosyytit pystyvät sitten lisääntymään edelleen sukupuolisesti hyttysen suolistossa, kehittymään kypsiksi sukusoluiksi tai sukusoluiksi ja lopulta sulautumaan hyttysen suolen seinämää ylöspäin siirtyessään ookystaksi. Ookysta kasvaa, jakautuu ja lopulta puhkeaa ja tuottaa tuhansia haploideja itiöitä, jotka kulkeutuvat hyttysen sylkirauhasiin ja ruiskutetaan seuraavaan yksilöön hyttysen seuraavan veriaterian yhteydessä. (Jos muistatte, sporotsoiitti on loisen muoto, joka tarttuu maksaan.) Näin loisen elinkaari sulkee ympyrän, ja malaria voi edelleen levitä ja tartuttaa ihmisiä kaikkialla maailmassa.
Malariarokote: An Immunological Approach Against the Parasite
Plasmodiumin monimutkainen elinkaari on haaste malariarokotteen kehittämiselle. Tutkijoiden on määriteltävä, mihin loisen elinvaiheeseen rokote kohdistuu, tai onko rokotteessa yhdistettävä elementtejä, jotka kohdistuvat useampaan kuin yhteen elinvaiheeseen. Viimeaikaisten tutkimustulosten perusteella voimme kuitenkin suhtautua optimistisesti tehokkaan malariarokotteen mahdollisuuteen.
Malaria eroaa hieman monista nykyisin rokotettavista taudeista, koska se ei anna niin sanottua steriiliä immuniteettia. Tämä tarkoittaa sitä, että jos sairastuu malariaan ja toipuu, voi saada tartunnan uudestaan ja uudestaan. Se, että immuunijärjestelmäsi reagoi malariaan aiemmin, ei estä tulevaa tartuntaa. Tämä eroaa huomattavasti tuhkarokon kaltaisesta taudista: useimmat tuhkarokkoon sairastuneet ovat immuuneja tulevia tuhkarokkotartuntoja vastaan koko elämänsä ajan. Malarian osalta on jonkin verran näyttöä luonnostaan hankitusta immuniteetista – joku, joka on sairastanut malarian aiemmin, voi silti sairastua siihen uudelleen, mutta sairastuu todennäköisesti lievempään tautiin. Monissa Afrikan maissa, joissa malaria on yleinen, useimmat ihmiset, jotka saavat uuden malariatartunnan, saavat vain lieviä oireita, koska heillä on osittainen immuniteetti. Tämä on myös syy siihen, että malaria on niin tappava alle viisivuotiaille lapsille. Nämä lapset eivät ole vielä saaneet minkäänlaista immuniteettia loista vastaan, ja heillä on paljon suurempi todennäköisyys sairastua vakavaan tapaukseen, joka voi johtaa kuolemaan johtaviin komplikaatioihin. Tämä on myös syy siihen, että ulkomaalaisten, jotka eivät ole koskaan kokeneet malariaa, on oltava hyvin varovaisia – he voivat saada erittäin vakavan taudin, kun he saavat tartunnan ensimmäistä kertaa. Lisäksi luonnollisesti hankittu osittainen immuniteetti ei kestä kauan. Jos joku on asunut Afrikassa koko ikänsä ja lähtee sieltä edes vuodeksi, hän menettää osittaisen immuniteettinsa ja on jälleen yhtä altis malarialle kuin joku, joka ei ole koskaan saanut tartuntaa. Yksi lähestymistapa malariarokotteen kehittämiseen olisi siis ymmärtää osittaisen immuniteetin mekanismia ja kehittää rokote, joka perustuu tähän periaatteeseen.
Toinen tie, joka on antanut suuntaa malariarokotteen tutkijoille, on ajatus immunisoinnista elävällä heikennetyllä (heikennetyllä) kokonaisella loisella, joka on sporotsoiittimuodossaan. Tukea tälle ajatukselle saatiin vuonna 1967 tehdyssä tutkimuksessa, jossa Nussenzweig et al. immunisoivat hiiriä säteilyllä heikennetyillä Plasmodium berghei (ei-inhimillisen malarian muoto) sporotsoiiteilla ja havaitsivat, että hiiret olivat suojattuja myöhemmässä haasteessa tarttuvilla sporotsoiiteilla.
Sovittaessaan tämän ajatuksen ihmisiin vuonna 2002 Hoffman et al. osoittivat, että he voivat käyttää gammasäteilyä heikentämään tartunnan saaneiden Anopheles-hyttysten sisällä olevia sporotsoiitteja ja siten suojata ihmisiä lähes kokonaan. Ihmishenkilöt altistettiin tartunnan saaneiden hyttysten puremille, jotka ruiskuttivat säteilytetyt sporotsoiitit koehenkilöihin. Sporotsoiitit pääsivät kulkeutumaan maksasoluihin, mutta eivät voineet kypsyä pidemmälle. Nämä heikentyneet sporotsoiitit pystyivät edelleen saamaan aikaan immuunivasteen ihmisisännässä, mutta koska ne eivät voineet kehittyä maksaa pidemmälle, isäntä ei sairastunut. Näin ollen seuraavan kerran, kun tartunnan saanut hyttynen ottaisi veriaterian immunisoidulta henkilöltä ja ruiskuttaisi henkilöön Plasmodium-porosoiitteja, immuunijärjestelmä tunnistaisi uhan ja eliminoisi loisen ennen kuin se aiheuttaisi taudin.
Tässä säteilytysmenetelmässä oli kaksi merkittävää puutetta: se ei ollut kustannustehokas eikä se ollut käytännöllinen suuressa mittakaavassa. Siitä huolimatta se toimi periaatteellisena todisteena, joka antoi tutkijoille toivoa tulevaisuutta varten ja auttoi stimuloimaan paljon alan tutkimusta.
Nykytutkimus
Tutkijat ovat laajentaneet vuoden 2002 tutkimuksessa opittua ja kehittäneet monia mahdollisia malariarokotteita. Sen sijaan, että yritettäisiin käyttää elävää heikennettyä rokotetta, useimmat tutkijat käyttävät nykyään tekniikoita, joilla eristetään ja annetaan rokotteessa erityisiä antigeenejä. Ja koska loisella on kolme eri elinvaihetta, tutkitaan kolmea erilaista rokotusmenetelmää.
Pre-erytrosyyttiset rokotteet kohdistuvat infektiovaiheeseen, ja niillä pyritään joko estämään sporotsoiittien pääsy maksasoluihin tai tuhoamaan infektoituneet maksasolut. Pre-erytrosyyttisen rokotteen merkittävin haaste on aikataulu: sporotsoiitit pääsevät maksaan alle tunnin kuluttua siitä, kun hyttynen on pistänyt ne. Näin ollen immuunijärjestelmällä on vain rajoitettu aika eliminoida loinen. Vaikka suurin osa mahdollisista pre-erytrosyyttisistä rokotteista on vielä vaiheen I tai II tutkimuksissa, yksi rokote on parhaillaan vaiheen III tutkimuksissa, ja se on lupaava: RTS,S-rokote. (Huomattakoon, että vaiheen I tutkimuksissa arvioidaan turvallisuutta, vaiheen II testeissä arvioidaan annostelua ja vaiheen III testeissä arvioidaan kokonaistehokkuutta. )
RTS,S-rokotteen kehittämiseksi kehittäjät tunnistivat proteiinin, joka vastasi eniten suojasta vuonna 2002 tehdyssä säteilytettyä sporotsoiittia koskevassa tutkimuksessa. Tämä antigeeni tunnetaan circumsporozoite-proteiinina eli CS-proteiinina. Vaikka tämä antigeeni suojaa, se ei yksinään ole kovin immunogeeninen, mikä tarkoittaa, että se ei ole hyvä stimuloimaan immuunivastetta. Niinpä tutkijat fuusioivat hepatiitti B:n pinta-antigeenin (antigeeni, joka antaa suojan hepatiitti B -rokotteessa) CS-proteiinin antigeenin kanssa. Jotta immuunijärjestelmää voitaisiin stimuloida entisestään, tutkijat käyttivät adjuvantiksi kutsuttua yhdistettä, joka tehostaa immuunijärjestelmän vastetta antigeenille. Tavoitteena on saada aikaan korkeat vasta-ainepitoisuudet, jotka sekä estävät itiöitä pääsemästä maksasoluihin että merkitsevät tietyt infektoituneet solut tuhottaviksi.
RTS,S-rokotetta testattiin vaiheen III tutkimuksissa 11 eri Afrikan maassa. Näissä kokeissa on saavutettu jonkin verran menestystä. Varhaisimmat tulokset, jotka julkaistiin lokakuussa 2011, osoittivat, että 5-17 kuukauden ikäisillä lapsilla rokottaminen RTS,S:llä vähensi kliinisen malarian riskiä 56 prosenttia ja vakavan malarian riskiä 47 prosenttia. Marraskuussa 2012 julkaistujen tulosten mukaan rokote ei kuitenkaan ollut yhtä tehokas 6-12 viikon ikäisillä lapsilla ensimmäisen rokotuksen yhteydessä. Tässä ryhmässä RTS,S-rokotus johti kolmanneksen pienempään määrään sekä kliinisen että vakavan malarian tapauksia. Lopulliset tulokset tutkimuksesta, jossa pieniä lapsia seurattiin noin kolmen vuoden ajan, osoittivat, että kliiniset malariatapaukset vähenivät 26 prosentilla nuorimmilla lapsilla ja 36 prosentilla alle 17 kuukauden ikäisillä lapsilla ensimmäisen rokotuksen yhteydessä. Heinäkuussa 2015 Euroopan lääkevirasto suositteli, että rokote hyväksytään käytettäväksi Afrikan pikkulapsille; Maailman terveysjärjestö harkitsee rokotetta koskevaa suositusta. Tällä välin WHO:n neuvoa-antava ryhmä on suositellut rokotteen pilottikäyttöä 3-5 Saharan eteläpuolisessa Afrikan maassa. RTS,S:n pääkehittäjä, Seattlessa, Washingtonissa sijaitseva voittoa tavoittelematon Malaria Vaccine Initiative toivoo voivansa kehittää vielä paremman rokotteen, joka olisi 80-prosenttisesti tehokas vuoteen 2025 mennessä.
Montaa muuta pre-erytrosyyttistä rokotetta on kokeissa, mutta yksikään niistä ei ole osoittautunut yhtä lupaavaksi tai onnistuneeksi kuin RTS,S. Tutkijat pyrkivät parantamaan RTS,S-rokotteen tehoa, jotta se olisi yli 50-prosenttisesti tehokas käyttämällä prime boost -teknologiaa, adjuvantteja ja antigeenin optimointia.
Erythrosyyttirokotteet eli verivaiheen rokotteet pyrkivät pysäyttämään loisen nopean tunkeutumisen ja suvuttoman lisääntymisen punasoluissa. Muistutetaan, että verivaihe on aika, jolloin oireet ilmaantuvat, ja se on myös potilaalle tuhoisinta punasolujen puhkeamisen vuoksi. Koska tässä vaiheessa syntyy valtava määrä merotsoiitteja – jokaista infektoitunutta maksasolua kohti vapautuu 40 000 merotsoiittia – verivaiheen rokotteella voidaan pyrkiä vain vähentämään punasolujen infektoimien merotsoiittien määrää sen sijaan, että estettäisiin kokonaan niiden lisääntyminen. Tällä hetkellä ei ole olemassa verivaiheen rokotteita, jotka olisivat olleet yhtä menestyksekkäitä kuin RTS,S-rokote, ja useimmat niistä ovat vielä vaiheen I tai II tutkimuksissa.
Loppujen lopuksi toisenlainen rokote kohdistuu hyttysen suolistossa tapahtuvaan seksuaalisen lisääntymisen vaiheeseen. Tätä lähestymistapaa kutsutaan transmissiota estäväksi rokotteeksi (transmission blocking vaccine, TBV), koska sen tarkoituksena on tappaa tartunnanlevittäjä, Anopheles-hyttynen, ja estää siten loisen leviäminen edelleen. Tämä on epäsuora lähestymistapa rokotteeseen, koska se ei suoraan suojaa yksilöä, joka saa loisen, vaan pikemminkin pysäyttää sen jatkuvan leviämisen.
Yksi TBV-rokote-ehdokkaaksi on valittu Pfs25-EPA, jota kehitetään Yhdysvaltain kansallisen allergia- ja tartuntatauti-instituutin (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) malariaimmunologian ja -virologian laboratoriossa ja Johns Hopkinsin yliopiston rokotetutkimuskeskuksessa. Rokotteen ideana on, että jos elimistö pystyy kehittämään vasta-aineita Pfs25-antigeenia vastaan, veriaterian nauttiva hyttynen ottaa osan näistä vasta-aineista vatsaansa. Siellä vasta-aineet kohtaavat antigeenin, jolloin ne pystyvät häiritsemään kehitystä ja tappamaan loisen.
Loppujen lopuksi monet tutkijat ajattelevat, että seuraava askel on yhdistää useita lähestymistapoja malariarokotteen kehittämiseksi. Näiden yksittäisten vaiheiden rokotteiden on kuitenkin osoitettava teho yksinään, ennen kuin tutkijat voivat kehittää lähestymistapoja yhdistävän rokotteen. Lisäksi suurin haaste, jonka tutkijat kohtaavat tulevaisuudessa, on se, että immuniteetille ei ole tunnettuja korrelaatioita, mikä tarkoittaa, että rokotteen tehokkuuden osoittamiseksi ei ole muuta menetelmää kuin kalliit kliiniset kokeet ihmisillä. Vaikka malariarokotteen kehittäminen on siis edistynyt huomattavasti, se on jatkossakin kallista ja moniulotteista työtä.