Varhaiset roolit ja läpimurtoEdit
Kahdeksantoistavuotiaana Ventimiglia jatkoi näyttelijänuraa ja näytteli ensimmäisen kerran homoteininä elokuvassa Must Be the Music, lyhytelokuva, joka julkaistiin osana Strand Releasingin Boys Life 2:ta. Hän kirjoittautui UCLA:han ennen kuin hän sai roolin The Fresh Prince of Bel Air -sarjassa ja esiintyi vierailevana tähtenä televisiosarjoissa kuten CSI: Crime Scene Investigation, Sabrina, the Teenage Witch, Law and Order: Special Victims Unit ja Boston Public. Hän näytteli Jed Perryä Foxin lyhytikäisessä televisiosarjassa Opposite Sex, joka esitettiin alun perin vuonna 2000.
Vuosina 2001-2006 Ventimiglia näytteli mietiskelevää teini-ikäistä Jess Marianoa sarjassa Gilmoren tytöt; hänet esiteltiin kakkoskaudelle johtavaksi näyttelijäksi. Hän allekirjoitti sopimuksen Gilmore Girlsin spin-offiin nimeltä Windward Circle, jonka piti keskittyä Jessin ja hänen vieraantuneen isänsä (jota näytteli Rob Estes) väliseen suhteeseen, mutta ehdotettu sarja ei koskaan päässyt lähetykseen. Sen jälkeen hän putosi vierailevaksi tähdeksi/toistuvaksi näyttelijäksi, ja hän palasi neljään jaksoon neljännellä kaudella ja kahteen jaksoon kuudennella kaudella. American Dreamsin kolmannella ja viimeisellä kaudella Ventimiglia esitti Chris Pierceä, Meg Pryorin (Brittany Snow) kapinallista poikaystävää; Pierce ja hänen yksinhuoltajaäitinsä Shelly (Daphne Zuniga), Playboy-pupu, muuttavat Pryorien naapuritaloon. Vuonna 2005 hän näytteli kesken kauden korvaavassa sarjassa The Bedford Diaries. Tuottajat olivat ajatelleet vain Ventimigliaa, mutta sarja kesti vain kahdeksan jaksoa ja oli yksi monista sarjoista, joita vastaperustettu The CW -verkko ei ottanut mukaan.
Sankarit; elokuva- ja tuotantotyötToimitus
Televisiotöiden välissä Ventimiglialla oli sivurooleja Wes Cravenin ohjaamissa kauhuelokuvissa Kirottu (2005) ja Pysy hengissä (2006) sekä päärooleja lyhytelokuvassa Älykkyys (Intelligence) ja kokoillan elokuvassa Likaisten tekojen sarja (2005). Samana vuonna hän sai roolin Robert ”Rocky Jr.” Balboa, Rocky Balboan poika, kuudennessa Rocky-elokuvassa Rocky Balboa, joka julkaistiin joulukuussa 2006.
Hän näytteli Peter Petrelliä NBC:n sarjassa Heroes, joka kertoo ”tavallisista” ihmisistä, jotka huomaavat, että heillä on supervoimia, ja näytteli hahmoa sarjan päättymiseen asti vuonna 2010. Ventimiglia tuotti ja kehitti myös mini-web-sarjan nimeltä It’s a Mall World osana American Eagle Outfittersin markkinointikampanjaa vuonna 2007. Vuoden 2007 puolivälissä hän näytteli pop/R&B-laulaja Fergien rakkaudenosaa musiikkivideossa ”Big Girls Don’t Cry”. Vuonna 2008 hän näytteli lääketieteen opiskelijaa kauhuelokuvassa Pathology. Elokuvassa näytteli Charmed-näyttelijä Alyssa Milano ja sen ohjasi Marc Schölermann MGM:lle.
Vuonna 2005 Divide Pictures loi DSC:n eli Divide Social Clubin, joka on verkossa toimiva ja maailmanlaajuinen sosiaalinen verkosto samanhenkisille ihmisille ja jonka Ventimiglia perusti yhdessä parhaiden ystäviensä Russ Cundiffin ja The Tom Leykis Show’n radiotuottaja Dino DeMilion kanssa. Ventimiglia, Cundiff ja Divide Pictures ovat tehneet yhteistyötä Top Cow’n kanssa tuottaakseen sarjakuvasarjan REST, joka on kuukausittain ilmestyvä rajoitettu sarja. Sarjakuva kertoo John Barrettista, newyorkilaisesta valkokaulusmiehestä, jonka elämä muuttuu, kun hän tulee riippuvaiseksi lääkkeestä, joka estää häntä nukahtamasta. Dividella on myös Rick Loverdin kirjoittama sarjakuva Berserker.
Elokuva ja televisio; This Is UsEdit
Työskenneltyään käsikirjoittajapari Mark Neveldinen ja Brian Taylorin kanssa elokuvassa Pathology Ventimiglia esiintyi parin seuraavassa elokuvassa Gamer. Ventimiglia näytteli myös Xavier Gensin maailmanlopputrilleri-elokuvassa The Divide.
Ventimiglia oli Wolverinen äänenä Marvel Animen englanninkielisessä dubbauksessa: Wolverine-animesarjassa ja esitti roolinsa uudelleen jaksossa Marvel Anime: Iron Man ja jaksossa Marvel Anime: Blade. Hän ei enää palannut Wolverinen äänenä Marvel Anime: X-Men -sarjaan, koska siinä esitettiin vanhempi Wolverine, vaan Wolverinen äänenä toimi Steven Blum. Hän näytteli Ned Staxia, entistä merijalkaväen sotilasta, Frank Darabontin TNT:n lyhytikäisessä neo-noir-rikosdraamassa Mob City. Hän myös esitti uudelleen Jess Marianoa Gilmore Girls -sarjassa: A Year in the Life marraskuussa 2016. Tämän jälkeen hän kertoi USA Todaylle: ”Kuulen huhuja, että he tuovat takaisin kaiken, missä olen ollut mukana…”. Minusta se on jännittävää. Toisinaan se on kuitenkin mielestäni liikaa. Monista näistä hahmoista on enemmän tarinoita kerrottavana, mutta samaan aikaan jotkut näistä hahmoista ovat joillekin meistä näyttelijöistä jo yli vuosikymmenen takaa. Oli jännittävää palata Gilmore Girlsiin neljän Netflix-elokuvan ajaksi, mutta olen tyytyväinen siihen. Mielestäni tarinat on kerrottu. Mielestäni oli hienoa yleisölle ja faneille, että he saivat taas pienen maistiaisen siitä maailmasta. Mutta samalla olen sitä mieltä, että ihmisten ei pitäisi olla niin ahneita.”
Syksyllä 2016 aloittanut Ventimiglia näytteli Mandy Mooren vastapuolella kriitikoiden ylistämässä NBC:n periodidraamasarjassa This Is Us näyttelemällä Jack Pearsonia, keskiluokkaisen perheen patriarkkaa 1980-luvun lopun ja 1990-luvun alun Amerikassa. Ventimiglia näyttelee tulevassa jännitystrillerissä Devil’s Gate Amanda Schullin rinnalla. Jack Pearsonin roolistaan Ventimiglia sai ensimmäisen Emmy-ehdokkuutensa kategoriassa Outstanding Lead Actor in a Drama Series.
Vuonna 2019 Ventimiglia näytteli Amanda Seyfriedin vastapuolella elokuvasovituksessa The Art of Racing in the Rain, joka perustuu Garth Steinin romaaniin.