Valmistuttuaan Valley High Schoolista Albuquerquessa, New Mexicossa, Kelly palasi Los Angelesiin. Ollessaan koekuvauksessa mallitoimistolle häntä lähestyi entinen Playboy Playmate, joka oli kiinnostunut hänen hallinnoinnistaan ja joka sijoitti Kellyn vastaanottovirkailijaksi kirurgin vastaanotolle, joka tarjoaisi Kellylle rintojen suurennuksen vastineeksi työtunneista. Hän päätti lopulta kieltäytyä toimenpiteestä, mikä johti hänen potkuihinsa. Tämä altistuminen lääketieteen alalle sai hänet käymään vuoden ajan koulua kirurgin avustajaksi; sen jälkeen hän työskenteli leikkaussaliteknikkona. Kyseisessä ammatissa viettämiensä neljän vuoden aikana hän jatkoi koe-esiintymisiä elokuva- ja televisiorooleihin.
Vuonna 2003 Kelly debytoi näyttelijänä statistina lyhytelokuvassa The Turbo Charged Prelude for 2 Fast 2 Furious, joka oli kuuden minuutin johdanto toimintaelokuvaan 2 Fast 2 Furious. Tätä seurasi erikoisvierailu Cracking Up -ohjelmassa. Sen jälkeen hän on esiintynyt useissa televisio-ohjelmissa, kuten Entourage, Drake & Josh ja American Dreams. Vuonna 2005 Kelly sai kolmen jakson toistuvan roolin The WB:n komediasarjassa What I Like About You.
Huhtikuussa 2006 Kelly sai vakiosarjan NBC:n draamasarjassa Friday Night Lights. Samannimiseen lukiojalkapalloelokuvaan perustuvassa sarjassa seurataan lukion jalkapallojoukkuetta kuvitteellisessa Dillonin pikkukaupungissa. Kelly näytteli lukiolaista ja cheerleader Lyla Garrityä. Valmistautuakseen rooliinsa cheerleaderina hän harjoitteli Pflugervillen lukion cheerleading-joukkueen kanssa. Sarja sai ensi-iltansa 3. lokakuuta 2006, ja Kelly sai kehuja suorituksestaan, sillä The New York Times kutsui hänen suoritustaan ”sydäntäsärkeväksi”. Sarjan kolmannen kauden lopussa Kelly jätti sarjan, kun hänen hahmonsa lähti collegeen.
Vuonna 2006 Kelly näytteli Tammy Boylesin roolissa kauhuslasher-elokuvassa The Pumpkin Karver, ja hänellä oli pieni rooli elokuvassa State’s Evidence. Vuonna 2007 hän yhdistyi uudelleen Friday Night Lightsin luojan Peter Bergin kanssa elokuvassa The Kingdom cameo-roolissa Ms Rossina Jamie Foxxin ja Jennifer Garnerin rinnalla. Vuonna 2009 hän esiintyi myös 500 Days of Summer -elokuvan loppukohtauksessa Joseph Gordon-Levittin hahmon mahdollisena uutena rakkaudenosoituksena.
Elokuussa 2008 Kelly valittiin The CW:n pilottisarjan Body Politic päähenkilöksi. Hän näytteli Francesca ”Frankie” Fosteria, joka muuttaa Washingtoniin työskentelemään senaattorille ja ystävystyy joukon innokkaiden nousukkaiden kanssa. Huolimatta pilottijakson nähneiden kriitikoiden ylistyksestä The CW ei ottanut sarjaa ohjelmistoonsa. Kelly esiintyi myös CBS:n lyhytikäisen komediasarjan Mad Love pilottijaksossa näyttelemällä Katea, keskilännen tyttöä, joka rakastuu Henryyn Empire State Buildingin huipulla. Kun sarja hyväksyttiin, Kellyn korvasi Sarah Chalke.
Huhtikuussa 2010 Kelly esiintyi NBC:n draamasarjassa Parenthood. Hän näytteli käyttäytymisavustajaa lapsihahmo Maxille, jolla on diagnosoitu Aspergerin oireyhtymä. Kelly esiintyi sarjan yhdeksässä jaksossa ennen viimeistä esiintymistään jaksossa ”Taking the Leap”, joka esitettiin 29. maaliskuuta 2011. Samana vuonna Kelly nimettiin ”Sexiest Woman Alive” -nimellä vuosittaisessa Esquire-lehden artikkelissa. Hän otti vastaan roolin Off Broadway -näytelmässä Love, Loss, and What I Wore 27.-29. huhtikuuta 2011 Conchata Ferrellin, AnnaLynne McCordin, Anne Mearan ja B. Smithin kanssa.
Joulukuussa 2010 ABC ilmoitti, että Kelly oli mukana suunnitellussa rikosdraamasarja Charlien enkelit -sarjan uudelleenkäynnistyksessä. Hän näytteli katukilpailija Eve Frenchin roolia. Pilottijakso kuvattiin maaliskuussa 2011, ja sarja otettiin tuotantoon 13. toukokuuta 2011. Charlie’s Angels sai ensi-iltansa 22. syyskuuta 2011 yli 8,76 miljoonan katsojan voimin. Sarja sai kriitikoilta yksimielisesti negatiivisia arvioita. Suunnitellusta 13 jaksosta huolimatta ABC perui sarjan neljännen jakson ensi-illan jälkeen heikkojen katsojalukujen vuoksi. Sarja päättyi 10. marraskuuta 2011.
Kelly näytteli vuonna 2011 ilmestyneessä trillerissä Kämppäkaveri (The Roommate) yliopisto-opiskelijan fukseja, jonka kämppäkaverilla, jota esittää Leighton Meester, on väkivaltaiseksi muuttuva pakkomielle. Vaikka elokuva sai yleisesti ottaen negatiiviset arvostelut, se tuotti avausviikonloppunaan yli 15,6 miljoonaa dollaria ja maailmanlaajuisesti yli 40 miljoonaa dollaria.
Variety ilmoitti, että Kelly oli valittu päärooliin mysteerikomediaan Searching for Sonny. Elokuvassa seurataan kahta jälleenyhdistettyä ystävää, jotka ovat epäiltyinä murhamysteerissä, joka muistuttaa näytelmää, jossa he esiintyivät lukioaikana. Tuotanto tapahtui touko- ja kesäkuussa 2010 Fort Worthissa, Texasissa. Elokuva voitti ”Best Narrative Feature” -palkinnon Festivus-elokuvafestivaaleilla.
Joulukuussa 2011 hän osallistui kahdeksanpäiväiselle, neljän maan United Service Organizations -kiertueelle, johon osallistuivat esikuntapäälliköiden puheenjohtaja kenraali Martin Dempsey, Robert Horry, Jordin Sparks, Thomas Miles ja ylikersantti Bryan Battaglia. Helmikuussa 2012 hän oli yksi julkkiksista, jotka mallinsivat punaisissa mekoissa The Heart Truth Red Dress Collection -näytöksessä, joka oli osa New Yorkin muotiviikkoa. Hänellä oli yllään Diane von Fürstenbergin mekko. Kesäkuussa 2012 Kelly esiintyi Maroon 5:n kappaleen ”One More Night” musiikkivideossa. Vuonna 2013 Kelly esiintyi elokuvassa The Butler Jacqueline Kennedy Onassisin roolissa.
Syyskuussa 2017 ilmoitettiin, että Kelly oli valittu DC Universen Titans-sarjaan toistuvaan rooliin Dawn Granger / Dove. Sarja sai ensi-iltansa 12. lokakuuta 2018. Ensimmäisen kauden päätyttyä Kelly ylennettiin sarjan vakiojäseneksi toiselle kaudelle syyskuussa 2019.
Toukokuussa 2018 Kelly esiintyi videopeli Detroitissa: Become Humanissa Northina, joka on päähenkilö Markuksen oikea käsi ja mahdollinen rakkauden kohde.