Pahanlaatuisen atrofisen papuloosin (Köhlmeier-Degosin tauti; MAP) kuvasi Köhlmeier vuonna 1941, ja Degos et al. dokumentoivat sen erillisenä yksikkönä vuotta myöhemmin. Vaikka MAP on tunnettu jo lähes 70 vuotta, sen patomekanismi on edelleen hämärän peitossa. Tämän vuoksi mikään hoito ei ole osoittautunut riittävän riittäväksi taudin hoitamiseksi.
Tauti on harvinainen; tähän mennessä kirjallisuudessa on kuvattu alle 200 tapausta. MAP:n ensimmäinen ilmenemismuoto esiintyy yleensä 20. ja 50. elinvuoden välillä, mutta myös yksittäistapauksia, joissa MAP on esiintynyt vastasyntyneillä ja lapsilla, on kuvattu. Geneettistä taipumusta autosomaaliseen dominanttipiirteeseen on ehdotettu, koska on raportoitu useammin sairastuneista ensimmäisen asteen sukulaisista.
Seuraavassa artikkelissa esitetään yleiskatsaus MAP:hen sekä yhteenveto ehdotetuista teorioista taudin kehittymisestä. MAP:n tutkimushistorian tarkka tuntemus voi johtaa uusiin tutkimattomiin polkuihin ja lopulta tämän mahdollisesti kuolemaan johtavan sairauden patogeneesin selvittämiseen.
Kliiniset ilmenemismuodot
MAP:n diagnoosi perustuu suurimmassa osassa tapauksista patognomonisiin ihomuutoksiin. Ne ovat noin 0,5-1 cm:n kokoisia papuloita, joissa on atrofinen posliininvalkoinen keskusta ja erytemaattinen, teleangiektoottinen reunus ja joita esiintyy useimmiten vartalolla ja yläraajoissa (kuvat1,2). Vauriot esiintyvät aluksi pieninä punoittavina papuloina. Muutaman päivän kuluttua keskus uppoaa, ja ne alkavat osoittaa tyypillistä morfologiaa. Kämmenet, jalkapohjat, päänahka ja kasvot ovat harvoin mukana. Toisaalta on raportoitu myös sisäelinten osallisuudesta, jolloin suolistossa ja/tai keskushermostossa (CNS) sekä muissa elimissä, kuten keuhkoissa (keuhkopussitulehdus ja/tai sydänpussitulehdus) ja silmissä, on esiintynyt useita rajoitettuja infarkteja.
Köhlmeier-Degosin taudin ihopuolinen osallistuminen, jossa näkyy tyypillisiä hajanaisia vaurioita naispotilaan alaraajoissa.
Tyypillisiä leesioita, joissa on posliininvalkoinen keskusta ja sitä ympäröivä erytematoottinen reunus miespotilaan yläraajoissa.
Prognoosi
Johtuen ilmeisen idiopaattisen ihosairauden ja systeemiseen osallistumiseen johtavan MAP:n välisestä huomattavasta ennuste-erosta, ensin mainittua muunnelmaa – toisin kuin jälkimmäistä ”pahanlaatuista” – jotkut kirjoittajat ovat nimittäneet nimellä ”hyvänlaatuinen atrofinen papuloosi”. On kuitenkin edelleen epäselvää, voidaanko nämä kaksi muotoa yksiselitteisesti erottaa toisistaan, koska systeeminen osallistuminen voi kehittyä vuosi ihomuutosten ilmaantumisen jälkeen.
Taudin niin sanotulle ”hyvänlaatuiselle” muodolle ovat ominaisia tyypilliset ihomuutokset, jotka säilyvät vuosia tai koko eliniän ilman sisäelinten osallistumista. Useissa tapauksissa on ilmennyt merkkejä periytymisestä, erityisesti ensimmäisen asteen sukulaisten välillä. Pahanlaatuiselle muunnokselle on ominaista ihon ja sisäelinten osallistuminen, joka tapahtuu joko samanaikaisesti tai myöhemmin. Systeemisiä ilmenemismuotoja voivat monissa tapauksissa seurata vakavat komplikaatiot, nimittäin suolen perforaatio ja vatsakalvotulehdus sekä aivovaltimoiden tromboosi tai massiivinen aivoverenvuoto, aivokalvontulehdus, enkefaliitti, radikulopatia, myeliitti, jotka johtavat kuolemaan noin 50 prosentilla potilaista 2-3 vuoden kuluessa. Keuhkoihin voi liittyä keuhkopussitulehdus ja/tai sydänpussitulehdus. Ennusteeseen voi vaikuttaa myös näiden iskeemisten komplikaatioiden laajuus, jotka määräävät kuolleisuuden. On myös kuvattu silmäsairaus, johon liittyy silmäluomien, silmänympärysihon, verkkokalvon, kovakalvon ja suonikalvopleksin vaurioituminen, sekä diplopian ja silmänpainetaudin kehittyminen neurologisen sairauden toissijaisina sivuvaikutuksina. Se, että systeeminen osallistuminen voi kehittyä äkillisesti vuosia ihovaurioiden ilmaantumisen jälkeen, tekee potilaiden säännöllisen lääketieteellisen seurannan välttämättömäksi.
Diagnoosi
MAP:n diagnoosi on kliininen ja sitä voidaan tukea histologisilla löydöksillä. Klassinen histologia osoittaa kiilamaisen sidekudosnekroosin, joka johtuu syvällä sarveiskalvossa sijaitsevien pienten valtimoiden tromboottisesta tukkeutumisesta. Näitä tyypillisiä piirteitä ei kuitenkaan voida osoittaa kaikissa tapauksissa. Harvell ym. tutkivat tapausraportissaan vaurioiden histologiaa niiden olemassaolon keston mukaan. Varhaisissa leesioissa on havaittu pinnallista ja syvää perivaskulaarista lymfosyyttistä infiltraatiota, jossa on selvä limasiinilaskeuma, joka muistuttaa lupus erythematosusta. Täysin kehittyneissä leesioissa oli selvempiä muutoksia dermoepidermisessä liitoskohdassa, epidermiksen atrofiaa ja skleroosialuetta papillaarisessa dermiksessä. Nämä piirteet voisivat sopia yhteen lichen sclerosus et atrophicansin minimaalisen muunnoksen kanssa. Myöhäisissä leesioissa esiintyi kiilamaista nekroosia, harvoja lymfosyyttejä ja selvästi vähemmän mukiinikerrostumia verrattuna varhaisiin ja täysin kehittyneisiin leesioihin (kuva3).
Iholeesioista otetut biopsiat, joissa näkyi kiilamainen nekroosi, arteriolaarinen obliteraatio, epidermaalinen atrofia, hyperkeratoosi ja sarveiskalvon kollageenisäikeiden disjärjestyminen.
Laboratorioparametrien spesifisiä muutoksia – jos sellaisia on – ei ole raportoitu, eikä ole olemassa merkkiaineita, jotka voisivat todentaa diagnoosin. Suhteellisen suurella osalla potilaista on kuitenkin kuvattu esiintyvän veren hyytymishäiriöitä.
Etiologia ja patogeneesi
MAP:n etiologia on edelleen selvittämättä. On olemassa koko joukko hypoteeseja, mutta mitään niistä ei ole voitu vielä todistaa. Kolme järkevintä ehdotettua hypoteesia taudin patofysiologiasta ovat vaskuliitti, koagulopatia ja endoteelisolujen primaarinen toimintahäiriö. Vaikka edellä mainitut etiologiset ehdotukset ovat heterogeenisiä, ne eivät välttämättä sulje toisiaan pois. On otettava huomioon eri tekijöiden samanaikainen esiintyminen, jotka luovat sopivat olosuhteet tromboosin kehittymiselle.
Maligni atrofinen papuloosi vaskuliittina
Soter ym. ovat ehdottaneet, että verisuonten tulehdus voisi toimia laukaisevana tekijänä MAP:n kehittymiselle. Tätä tulehdusta arvioitiin taudin alkuvaiheeksi, sillä MAP-potilaiden histologisissa näytteissä ei aina havaittu tulehdussoluja. Su ym. kuvasivat ”lymfosyytteihin liittyvän nekroottisen vaskuliitin” ihomuutosten merkittävimmäksi ihopiirteeksi. Lisäksi he havaitsivat analogian taudin disseminoituneen vaskuliittiprosessin ja joidenkin lupus erythematosusta sairastavien potilaiden ihomuutosten välillä, jotka vaikuttivat samankaltaisilta. Tällä hetkellä Magro ym. ovat raportoineet huomattavista C5b-9-esiintymistä ihossa, ruoansulatuskanavassa ja aivojen verisuonissa neljällä MAP-potilaalla, jotka ovat kuolleet tautiin. Kaikissa tapauksissa oli todisteita interferoni-α:n korkeasta ilmentymisestä (perustuen MXA:n, tyypin I interferoni-indusoituvan proteiinin, kudosekspressioon), endoteelin tubuloreticulaarisista sulkeumista ja interferonigeenisignatuurista perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa. MXA-ekspressio oli samansuuntainen C5b-9-laskeuman kuvion kanssa.
Degosin tauti hyytymishäiriönä
Syvällä dermiksessä (stratum reticulare) oleva trombi on MAP:n ensisijainen tapahtuma. Verenkierron väheneminen ja siitä johtuva endoteelisolujen vaurioituminen johtavat mukiinin laskeutumiseen ja mononukleaaristen solujen aggregaatioon. Useat kirjoittajat ovat havainneet fibrinolyyttistä toimintahäiriötä valikoiduilla potilailla. Stahl ym. ja Drucker ovat kuvanneet yksittäisiä potilaita, joilla verihiutaleiden aggregaatio oli lisääntynyt in vivo. Molemmat potilaat vastasivat hyvin hoitoon verihiutaleiden aggregaation estäjillä eli aspiriinilla ja dipyridamolilla. Black ja muut havaitsivat, että MAP-potilaiden ihomuutoksissa fibrinolyysi hävisi kokonaan pienten verisuonten ympäriltä, vanhojen ja uusien papuloiden keskeltä. Vazquez-Doval ym. ja Olmos ym. kuvailivat plasminogeeniaktivaattori-1:n aktiivisuuden lisääntymistä, kun taas Paramo ym. havaitsivat, että seerumin plasminogeenipitoisuus oli alentunut MAP-potilaalla. Vaihtoehtoisesti Englert et al., Mauad et al. ja Farell et al. hoitivat yksittäisiä potilaita, joilla oli positiivinen lupusantikoagulantti. Lisäksi Yoshikawa ym. ovat kuvanneet trombiini-antitrombiini III -kompleksin ja plasmiini-α-2-plasmininhibiittorikompleksin pysyvän lisääntymisen. Kaikki nämä havainnot voivat antaa selityksen MAP:n patogeneesille. Tällä hetkellä Meephansan ym. havaitsivat kahden MAP-potilaan kudosnäytteissä infiltroivien tulehdussolujen voimakkaan värjäytymisen perivaskulaarisilla, intravaskulaarisilla ja perineuraalisilla alueilla stroomaalisista soluista peräisin olevalla tekijällä (SDF)-1/CXCL12, jota luuytimen strooma- ja endoteelisolut erittävät, joka aktivoi megakaryosyyttien esiasteet ja joka kustannusvaikuttaa verihiutaleiden aktivointiin.
MAP endoteelisolujen primaarisena tai sekundaarisena toimintahäiriönä
Tribble ym. olettivat, että verisuonten endoteelin epänormaali turpoaminen ja proliferaatio voisi laukaista ihon, suoliston ja keskushermoston tromboosin. Howard ja Nishida havaitsivat elektronimikroskopian avulla endoteelisoluissa tubulo-retikulaarisia aggregaatteja. Näin ollen virus- tai bakteeri-infektio voisi toimia endoteelimuutosten aiheuttajana. Toiset kirjoittajat osoittivat sytoplasman sisäisiä paramyxoviruksen kaltaisia sulkeumia MAP-potilaiden ihonäytteiden elektronimikroskopiassa. Polymeraasiketjureaktion avulla ei kuitenkaan ole pystytty osoittamaan paramyxovirus-DNA:ta potilaiden ihobiopsioissa.
Hoito
MAP:hen ei ole olemassa yhtenäisesti tehokasta hoitoa. Fibrinolyyttisillä ja immunosuppressiivisilla hoitokeinoilla, kuten siklosporiini A:lla, atsatiopriinilla, syklofosfamidilla ja kortikosteroideilla, tehdyt yritykset ovat useimmiten epäonnistuneet. Lisäksi on raportoitu tapauksia, joissa MAP on pahentunut immunosuppression aikana. Ekulisumabihoito ei pystynyt estämään systeemisten ilmenemismuotojen kehittymistä tai etenemistä (henkilökohtainen tiedonanto), vaikka sen ilmoitettiin aluksi tehoavan iho- ja suolistovaurioihin. Muilla antikoagulantteja ja veren perfuusiota helpottavia yhdisteitä, kuten asetyylisalisyylihappoa (aspiriinia), pentoksifylliiniä, dipyridamolia, tiklodipiinia ja hepariinia, sisältävillä hoitokeinoilla on yksittäistapauksissa saatu aikaan osittaista ihomuutosten taantumista. Siksi näitä aineita voidaan käyttää ensimmäisenä hoitokeinona hiljattain diagnosoidulle MAP-potilaalle. Ihonalaista treprostiniilia on tällä hetkellä testattu menestyksekkäästi tapauksessa, jolla oli ekulizumabille vastustuskykyinen MAP, johon liittyi suolisto- ja keskushermosto-oireita (tohtori Lee S. Shapiro, Albany, NY, henkilökohtainen tiedonanto).
Koska jokainen diagnosoitu MAP-tapaus voi mahdollisesti kehittyä systeemiseksi, henkeä uhkaavaksi muunnokseksi, vuosittainen seurantatutkimus on pakollinen. Siihen tulisi kuulua ihon kliininen tarkastus yhdistettynä lisätutkimuksiin, kuten aivojen magneettitutkimukseen, gastroskopiaan ja kolonoskopiaan sekä rintakehän röntgenkuvaukseen ja vatsan ultraäänitutkimukseen pitkän aikavälin ennusteen arvioimiseksi.