Havainto siitä, että somatostatiinin immunoneutralisaatio lisäsi perustilavuutta ja amylaasituotantoa eristetyssä rotan haimamallissa, viittaa somatostatiinin haiman sisäiseen lähteeseen. Tämä haiman somatostatiini voisi siis aiheuttaa eksokriinisen haiman erityksen tonaalisen eston (97). Tajuissaan olevilla rotilla, joiden sappi- ja haimaeritteet palautettiin suolistoon, iv-somatostatiini (5 µg kg-1 h-1) esti haiman proteiinien ja nesteiden peruseritystä 84 ja 64 prosenttia; atropiinin lisääminen ip (500 µg kg-1 h-1) ei aiheuttanut lisäinhibitiota (51). Nukutetuilla rotilla somatostatiinin infuusio suhteellisen suurella annoksella 100 µg 100 g-1 h-1 esti merkittävästi amylaasin peruseritystä. Kun se kuitenkin annettiin bolusinjektiona 50 µg 100 g 100 g-1 BW, amylaasin vapautuminen lisääntyi nelinkertaiseksi 20 minuutin ajan (39). Aiemmassa tutkimuksessa (25) somatostatiini, jota annettiin 0,4-25 µg kg-1 h-1 tajuissaan oleville fistula-rotille, johti annosriippuvaiseen perusvirtauksen, bikarbonaatin ja proteiinin vapautumisen vähenemiseen. Suurimmilla annoksilla proteiinipäästö väheni 80 %, bikarbonaatti 63 % ja virtaus 42 %. Uretaaninukutetuilla rotilla havaittiin kaikkien haimaparametrien alkukasvu kahden ensimmäisen minuutin aikana, minkä jälkeen proteiinintuotto väheni 30-40 %. Tällaisissa olosuhteissa somatostatiinin oli saavutettava annos 100 µg kg-1 h-1 vaikuttaakseen basaaliseen bikarbonaatin vapautumiseen. Nämä tiedot haiman perusnesteen ja proteiinien erityksestä osoittavat, että somatostatiinin estovaikutus näyttää olevan lajikohtainen ja herkkä anestesialle, kuten aiemmin on osoitettu (17). Kun rotille infusoitiin intraduodenaalisesti SS-14:ää annoksilla 12-96 µg kg-1 h-1, se ei vaikuttanut basaaliseen kokonaistilavuuteen ja proteiinipäästöön; nämä tulokset voivat viitata siihen, että luminaalinen duodenaalinen somatostatiini ei vaikuta suoraan tai CCK:n ja sekretiinin basaalisen vapautumisen kautta haiman basaaliseen eritykseen (126). Toisin kuin rotalla, SS-28:n iv-infuusio annoksella 400 ng kg-1 h-1 esti täysin tajuissaan olevan koiran basaalisen nesteen ja proteiinin erityksen (147). Myös maha- ja haimafistuloilla valmistetuilla koirilla somatostatiini-14 2,5 µg kg-1 h-1 esti basaalisen tilavuus- ja proteiinierityksen yli 90 %:lla (146).
Ihmisillä tryptopaanin tai aminohappojen seoksen intraduodenaalisella annostelulla aikaansaatu haiman stimulaatio vaimeni eksogeenisella SS-28:lla (58). Muissa ihmisellä tehdyissä tutkimuksissa oktreotidi esti postprandiaalista haiman entsyymien eritystä (81). Koiralla SS-14, jota annettiin iv-boluksena 3,5 µg kg-1 ja sen jälkeen infuusiona 3,5 µg kg-1 h-1 , aiheutti merkittävää trypsiinin ja amylaasin duodenaalisen aktiivisuuden vähenemistä koeaterian stimulaation aikana (70). Rotalla oktreotidi esti merkittävästi haiman tilavuutta, bikarbonaatti- ja amylaasipitoisuutta sekä seerumin sekretiini- ja CCK-pitoisuuksia vasteena intraduodenaaliselle öljyhapolle, joka on CCK:n vapauttaja (137).
Terveillä vapaaehtoisilla (30) saatiin puhdasta haimamehua endoskooppisesti kanyloimalla päähaimakanava. Synteettisen sekretiinin (0,06 CU kg-1 h-1) vaikutuksesta haimamehun bikarbonaattipitoisuus saavutti tason 117 µEq ml-1 10 minuutin kuluttua ja mehuvirtauksen 7,3 ml/5 min 15 minuutin sekretiini-infuusion jälkeen. SS-14 johti haiman virtausnopeuden vähenemiseen 47 % 10 minuutin kuluttua ja 67 % 15 minuutin kuluttua. Haimamehun bikarbonaatti- ja proteiinipitoisuuksilla oli vain taipumus laskea somatostatiiniannoksella 5 µg kg-1 h-1. Myös ihmisillä SMS 201-995 esti annoksesta riippumattomalla tavalla sekretiinin (250 ng kg-1/20 min) ja kaeruleiinin (25 ng kg-1/20 min) stimuloimaa haiman entsyymien eritystä, mutta ei bikarbonaatin eritystä (73). Tajuissaan olevilla koirilla (147) sekretiinin (1 CU kg-1 h-1) stimuloimaan nesteen ja bikarbonaatin eritykseen vaikuttivat hieman suuremmat SS-28-annokset (400 ng kg-1 h-1). Samalla annoksella kaeruleiinin stimuloima proteiinintuotto estyi merkittävästi. Nukutetuilla rotilla lineaarinen somatostatiini-14, jota annettiin 100 µg/100 g-1 h-1 , aiheutti voimakkaan eston haiman amylaasi- ja trypsiinipäästöille, joita stimuloi 3 IVY-koirayksikköä/100 g-1 h-1 CCK:ta, ja nämä eritykset palautuivat nopeasti, kun somatostatiini-infuusio lopetettiin (39). Tajuissaan olevilla rotilla, joilla oli haimamehun poisto (51), mikä aiheutti proteiinin ja nesteen erityksen voimakasta lisääntymistä, kaikki viisi infusoitua oktreotidiannosta (5,20,80,320 ja 1280 ng kg-1 h-1) estivät merkitsevästi sekä proteiinin että nesteen eritystä IC50-arvoilla, jotka olivat vastaavasti 40 ja 60 ng kg-1 h-1. Proteiinin ja nesteen maksimaalinen esto oli 90 % ja 75 % annoksella 1,28 µg kg-1 h-1. SS-14:n IC50-arvo verrattuna sen analogiseen oktreotidiin oli 0,7 µg kg-1 h-1 proteiinin eritykselle ja 1,2 µg kg-1 h-1 nesteen eritykselle, ja maksimaalinen estovaikutus saavutettiin annoksella 25 µg kg-1 h-1 sekä proteiinin että nesteen eritykselle. Nämä tiedot osoittavat, että oktreotidi on 20 kertaa tehokkaampi kuin SS-14 estämään haiman proteiini- ja tilavuuseritystä, jota haimamehun ohjautuminen stimuloi.
In vitro -tutkimukset
Haiman entsyymien ja nesteen eritys in vivo on lukuisten monimutkaisten fysiologisten prosessien summa, joihin kuuluu endokriinisten ja parakriinisten hormonien vuorovaikutus sekä välittäjäaineiden stimulaatio ja vapautuminen. Näiden moninaisten vuorovaikutusten vuoksi on usein vaikea arvioida, vaikuttaako haiman eritystä in vivo estävä yhdiste suoraan akinaari- ja duktaalisolujen toimintaan vai muuttaako se eritystä lisäävien aineiden vapautumista. Siksi eristetty perfusoitu haima, eristetyt akinaari- ja duktaalisoluvalmisteet ja molempien solutyyppien soluviljelmät voivat antaa vastauksia joihinkin näistä kysymyksistä.
Kissan haiman akinaarisoluilla on somatostatiini-14:lle ja 28:lle spesifiset reseptorit (124,166), jotka säilyvät soluvalmisteiden jälkeen (40). On myös raportoitu, että eristetyssä perfusoidussa koiran haimassa rauhanen voi ottaa vastaan jopa 50-80 % perfusoidusta somatostatiinista pitoisuusalueella 20-4000 pg ml-1, kun taas insuliinista tai glukagonista alle 21 % (71). Tämä havainto vahvistettiin myöhemmin, kun SS-14:n uuttuminen koiran haimasta in situ oli keskimäärin yli 50 % verrattuna alle 17 %:iin glukagonin osalta (152). Kaikki nämä havainnot antavat aihetta uskoa, että somatostatiinin pitäisi pystyä estämään suoraan neuraalisesti tai hormonaalisesti stimuloitua haiman entsyymien eritystä in vitro käyttäen edellä mainittuja soluvalmisteita.
Monista tutkimuksista huolimatta SS-14:n ja SS-28:n inhiboiva vaikutus stimuloituun entsyymin vapautumiseen eristetyistä haiman acini-ihottumakkeista on edelleen kiistanalainen. Joidenkin näiden vastakkaisten tulosten ymmärtämiseksi voi olla hyödyllistä erottaa toisistaan SS:n vaikutus stimulaatioon, jossa agonisti, kuten VIP, toimii cAMP:n kautta, jolloin SS inhiboi, ja agonistit, kuten CCK, joissa jotkut tutkijat havaitsivat inhiboivan vaikutuksen ja toiset eivät. SS (100 nM) pienensi merkittävästi amylaasin vapautumisen kineettistä profiilia VIP:n vaikutuksesta perfusoidussa marsun acini-ihossa (140). Toisaalta oktreotidi (100 nM) esti merkittävästi sekretiini + CCK-8:n tai VIP + CCK-8:n stimuloimaa synergististä amylaasin vapautumista (65). Somatostatiini esti myös cAMP:n vaikutusta kalsiumin indusoimaan amylaasin eritykseen rotan haiman acini-ihottumista siirtämällä annos-vastekäyrää oikealle (99), mikä on toinen esimerkki SS:n vaikutuksesta cAMP-reitin kautta.
Monet muut tutkimukset osoittavat kuitenkin selvästi, että somatostatiinilla ei ole inhiboivia vaikutuksia eksokriiniseen haimaan in vitro, olipa kyse sitten eristetystä perfusoidusta haimasta, eristetyistä acini- tai eristetyistä lobulaaripreparaatteista, joissa CCK oli ärsykkeenä (65,96,99,139,158). Eristetyssä rotan haimassa (43) eksogeeninen insuliini (10 mU ml-1) voimisti merkittävästi CCK:n ja karbakolista stimuloitua amylaasin eritystä, ja SS esti voimistumisen merkittävästi. SS:n suoran estävän vaikutuksen puuttuminen havaittiin myös eristetyissä koiran parietaalisoluissa (106). SS ei nimittäin 1 µM:n annoksella estänyt mahalaukun eritysreaktiota histamiiniin, metakoliiniin ja pentagastriiniin, mikä tukee joitakin edellä mainittuja tietoja. Mielenkiintoista on, että SS-28 suurena 10 µM:n pitoisuutena pystyi stimuloimaan amylaasin vapautumista marsun haiman acinista noin 68 %:iin 100 pM:n kaeruleiinin stimuloimasta vapautumisesta. Kahden SS-28-analogin, Nat S1-28:n ja SS28:n, avulla saatiin myös maksimaalinen eritysvaste, joka oli samanlainen kuin kaeruleiinin käynnistämä. Näissä olosuhteissa SS-14:llä ei ollut stimuloivaa vaikutusta (33). Selitykseksi tälle SS-28:n erittävälle vaikutukselle aciniin on ehdotettu, että SS-28 voi olla vuorovaikutuksessa CCK-reseptorin kanssa suurina pitoisuuksina (34), ja tämä vaikutus estyy DBcGMP:llä, joka on CCK-reseptorin antagonisti (105). Toisaalta SS-14:n epäonnistuminen stimuloidun entsyymin erityksen estämisessä eristetyistä acini-ihottumista voi johtua siitä, että inkubaatioympäristöön vapautuu aktiivista proteaasia, joka on havaittu ensimmäisen kerran erittyneessä haimamehussa ja joka pystyy hajottamaan SS-14:n (127). Tämä seriiniproteaasi puhdistettiin homogeeniseksi rotan puhtaasta haimamehusta. Sen MW on noin 29 kDa, ja se vastaa rotan haiman elastaasi II:ta. Jos se siis erittyisi inkubaatioympäristöön, se hajottaisi SS-14:tä ja estäisi sen estävät vaikutukset ja selittäisi siten osittain sen, miksi SS-14 ei pystynyt osoittamaan estäviä vaikutuksia entsyymin vapautumiseen in vitro (151). Se voi myös vaikuttaa eritysvasteeseen SS-28:lle inkubaatioalustan pienemmissä pitoisuuksissa. Toinen mahdollisuus voisi olla se, että solujen kalsiumia mobilisoivat aineet vähentävät acinarisolujen somatostatiinireseptorien affiniteettia somatostatiinille (33).
Vaikutukset kasvuun
Organismin normaali kasvu perustuu siihen osallistuvien hormonien, kuten kasvuhormonin, insuliinin ja kilpirauhashormonien, monimutkaiseen tasapainoon. Koska somatostatiini voi estää monien hormonien vapautumista, sen neutraloinnin pitäisi stimuloida niiden eritystä ja siten lisätä kasvua. Tätä lähestymistapaa, jossa somatostatiinia vastaan tehdään autoimmunisaatio kasvun stimuloimiseksi, on testattu karitsoilla. Kun saatiin merkittävät vasta-ainetitterit, SS-immunisoitujen eläinten painonnousu oli suurempaa ja siihen liittyi pituuskasvua. Näillä immunisoiduilla karitsoilla oli suurempi kasvuhormonivaste arginiinistimulaatioon sekä korkeammat veren somatomediinipitoisuudet (143). Nämä tiedot vahvistettiin myöhemmin myös tällä lajilla (75). Kun somatostatiinia annettiin rotille, joille oli istutettu ihon alle Alzet-minipumppu, somatostatiinilla, jota annettiin 1,5 µg h-1 14 päivän ajan, ei ollut vaikutusta niiden painonnousuun. Somatostatiiniantagonistin infuusio johti kuitenkin painonnousun merkittävään lisääntymiseen kontrolliin verrattuna (144).
Rotilla somatostatiini-14:n päivittäinen injektio 390 µg kg-1 vrk-1 gelatiinissa kolmen viikon ajan ei vaikuttanut ruumiinpainoon, mutta alensi parietaali- ja peptussolujen solutiheyttä kuutiomillimetriä kohti kontrolliin verrattuna. Se kuitenkin esti eksogeenisen (130 µg kg-1 vrk-1) ja endogeenisen gastriinin vapautumisen kasvua edistävän vaikutuksen antrumin siirtymisen jälkeen paksusuolen päälle aiheuttaen hypergastrinemiaa. Näissä antrum-siirretyissä eläimissä lisääntynyttä haiman painoa vähennettiin merkittävästi somatostatiinilla (400 µg kg-1 pv-1) kolmen viikon ajan (80). Viiden päivän ajan somatostatiini-14 s.c. gelatiinissa annoksina 11, 33 tai 100 µg kg-1 8 tunnin välein aiheutti haiman amylaasi-, kymotrypsiini- ja proteiinipitoisuuksien sekä DNA:n kokonaispitoisuuden merkittävää vähenemistä vain kahdella suurimmalla annoksella ilman vaikutusta haiman kokonaispainoon. Proteiini-, RNA- ja DNA-synteesin nopeudet vähenivät kuitenkin merkittävästi välittömästi jokaisen somatostatiini-injektion jälkeen 24 tunnin aikana (92). Somatostatiini-14, joka annettiin myös s.c. gelatiinissa annoksena 600 µg kg-1 kolme kertaa päivässä 2 ja 4 päivän ajan, vähensi merkittävästi kaeruleiinin (1 µg kg-1, kolme kertaa päivässä) trofisia vaikutuksia ja vaikutti voimakkaasti DNA:n kokonaispitoisuuteen. Mielenkiintoista on, että immunoneutralisaatio SS-14:tä vastaan lisäsi merkittävästi kaikkia tutkittuja kasvuparametreja yli niiden, jotka havaittiin vasteena caeruleiinille (93). Samanlaisia estäviä vaikutuksia havaittiin pitkävaikutteisen somatostatiinin, SMS 201-995, pitkäaikaisella antamisella (54). Haimamehun ohjaaminen rotalla aiheuttaa merkittävää endogeenisen CCK:n vapautumista, mikä johtaa haiman kasvun lisääntymiseen (89). Käyttämällä tätä sappi-haimamehun johtamismenetelmää, jota sovellettiin 8 tuntia päivässä-1 4 päivän ajan, haiman paino ja seerumin CCK kasvoivat merkittävästi; molempia vaikutuksia vähennettiin merkittävästi SMS 201-995:llä, jota annettiin infuusiona annoksella 5 µg kg-1 h-1 , ja CCK-1-reseptorin antagonistilla L-364,718, jota annettiin annoksella 0,5 mg kg-1 h-1 . Näissä olosuhteissa sekä SMS että L-364,718 vähensivät yhtä tehokkaasti haiman kasvua, kun taas SMS oli ainoa antagonisti, joka pystyi vähentämään haima-sappitiehyeen ohjautumisesta vapautuvan endogeenisen CCK:n perustasolle (119). Nämä tiedot osoittavat, että somatostatiini ja analogit voivat vähentää haiman kasvua, jota eksogeeninen ja endogeenisesti vapautuva CCK stimuloi. Lopuksi havaittiin, että somatostatiini (SMS), jota annettiin infuusiona 5 µg kg-1 h-1 2 päivän ajan, pystyi täysin estämään 70-prosenttisen kaseiinin aiheuttaman haiman painon sekä RNA:n ja DNA:n kokonaispitoisuuksien kasvun (94). Tämä on toinen todiste siitä, että somatostatiini voi kontrolloida haiman indusoitua kasvua, jota stimuloi runsaasti proteiineja sisältävän ruokavalion vapauttama endogeeninen CCK (50). Kun SMS 201-995 annettiin yksinään iv-infuusiona 7 päivän ajan annoksella 5 µg kg-1 h-1, se aiheutti merkittävää haiman ja suoliston painon vähenemistä sekä DNA:n ja RNA:n kokonaismäärän vähenemistä molemmissa elimissä. Plasman CCK- ja IGF-1-pitoisuudet pienenivät, kun taas haiman IGF-1-kokonaispitoisuus kasvoi (120). Endogeenisen CCK:n lisäksi jotkin havainnot viittaavat IGF-1:n mahdolliseen osallistumiseen suolen ja haiman positiiviseen kasvunohjaukseen. Tätä kasvutekijää esiintyy suolistossa (28) ja haimassa (56), ja näiden elinten soluissa on todettu spesifisiä reseptoreita (76,162); on esitetty parakriinisia tai autokriinisiä vaikutusmekanismeja (29). Somatostatiini saattaa vaikuttaa näiden kahden elimen ohjaukseen estämällä IGF-1:n vapautumista, johon liittyy samankaltainen vaikutus suolen CCK:hon.
Somatostatiinin vaikutukset haimatuumoreihin
Somatostatiinia on luonnehdittu ”universaaliksi sammutuskytkimeksi”, koska se estää suurimman osan niistä elin- ja solutoiminnoista, joihin se on liitetty. Somatostatiinin ja sen analogien roolia haimasyövän hoidossa on ehdotettu, koska nämä molekyylit tarjosivat alun perin positiivista myrkytöntä adjuvanttihoitoa.
Kultaisessa syyrialaisessa hamsterissa, johon oli istutettu ihon alle WD-ductuksen haiman adenokarsinoomasoluja, 21 päivän krooninen hoito somatostatiinianalogilla (L-5-Br-Trp8)SS annoksella 20 µg b.i.d. vähensi kasvaimen painoa 44 prosentilla ja kasvaimen volyymin määrää 22 prosentilla (114). Somatostatiinin ja sen analogin RC-160:n on myös osoitettu estävän preneoplastisia muutoksia ja vähentävän kasvainten esiintyvyyttä hamstereissa, jotka on altistettu haiman karsinogeenille BOP:lle; nämä hoidot lisäsivät apoptoottisten kasvainsolujen määrää (150). Toisessa tutkimuksessa somatostatiinireseptorien määrä kasvoi kasvainsoluissa RC-160-hoidon jälkeen (35). Alastomiin hiiriin s.c. istutettujen MIAPaCa-2-solujen kasvu estettiin annosriippuvaisesti kahdesti päivässä annetuilla oktreotidi-injektioilla, joiden annokset olivat 250 ja 2500 µg kg-1 (160). Käyttämällä toista lääkkeenantotapaa, mikrokapseleita, RC-160 annosteltuna 1250 µg kg-1 d-1 esti merkittävästi MIAPaCa-2-kasvainten kasvua alasti elävissä hiirissä (110). Somatostatiinin tai sen analogien epäonnistuminen kasvaimen kasvun estämisessä on voinut johtua SS-reseptorin puuttumisesta, kuten on osoitettu ihmisen haimasyöpäsoluissa PGER, jotka eivät reagoi SMS 201-995:een (141). MIAPaCa-2- ja PANC-1-soluissa, joita kasvatettiin DMEM:ssä, joka sisälsi 10 % vasikan sikiöseerumia, 1 µM SS-14 ja SMS 201-995 estivät PANC-1-solujen kasvua aktivoimalla tyrosiinifosfataasi SHP-1:n. Sitä vastoin SS ja sen analogi aiheuttivat MIAPaCa-2-solun kasvua, ja tämä kasvuvaikutus saattoi johtua SHP-1:n puuttumisesta näistä soluista (31). Aiemmin osoitettiin, että somatostatiiniin reagoivissa soluissa SHP-1 puhdistui yhdessä somatostatiinireseptorin kanssa (167). Samanlainen SMS:n kasvua stimuloiva vaikutus havaittiin BON-soluissa (ihmisen haiman karsinoidisolut) annoksilla 1 nM ja 100 nM; tähän kasvuvaikutukseen liittyi solujen cAMP-pitoisuuksien merkittävä väheneminen vaikuttamatta PI:n hydrolyysiin (66).
Useimmissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa on käytetty somatostatiinianalogeja haimasyövän adjuvanttihoidossa, ei ole pystytty osoittamaan vastetta. Kasvainvastaista vaikutusta ei havaittu 14:llä metastaattista haimasyöpää sairastavalla potilaalla, joille annettiin kolme päivittäistä 100-200 µg SMS:n s.c.-injektiota 7 viikon ajan (72). Toisessa tutkimuksessa yhdeksäntoista potilasta, joilla oli pitkälle edennyt eksokriininen haimakarsinooma, sai somatostatiinianalogia BIM23014 250 µg:sta 1 mg:aan vuorokaudessa 2 kuukauden ajan. Tässä ryhmässä yhdellä potilaalla oli osittainen vaste, kuudella tauti oli vakaa ja yhdellätoista tauti eteni (20). Erilaisilla haimasyöpäsoluilla tehtyjen tutkimusten ja niiden kasvuun saatujen erilaisten vasteiden perusteella näyttää siltä, että yksi avain menestykseen kriittisessä taistelussa haimasyöpää vastaan on spesifisten somatostatiinireseptorien ilmentyminen ja spesifisen analogin käyttö (37). Ihmisen somatostatiinireseptorien viiden kloonatun alatyypin ominaisuudet ja somatostatiinianalogien vakiintuneet, todennäköiset ja vakiintumattomat käyttöaiheet on esitetty tiivistetysti viitteessä 77.
Somatostatiinin kliininen käyttö
Kliinisesti oktreotidia on käytetty akuutin haimatulehduksen hoidossa, mutta yksiselitteistä hyötyä ei ole vahvistettu. Yhdessä tutkimuksessa (111) somatostatiinia annettiin aluksi 250 µg:n bolusannoksena, jota seurasi 250 µg h-1 jatkuvana infuusiona; 12:sta akuuttia haimatulehdusta sairastavasta potilaasta 9:llä hoito käänsi amylasemiaa ja toi kliinistä paranemista, mutta ei osoittanut kuolleisuuden vähenemistä. Somatostatiini on kuitenkin edelleen tehokas hoito akuutin haimatulehduksen vakiintuneisiin paikallisiin komplikaatioihin, kuten haimafisteleihin ja pseudokystiin (112). Eräässä tutkimuksessa metastaattista haiman endokriinistä kasvainta sairastavia potilaita hoidettiin aluksi 50 µg s.c. oktreotidia 12 tunnin välein, ja myöhemmin (6-16 kuukautta) annos nostettiin 500 µg:aan 8 tunnin välein. Jotkut potilaat eivät vastanneet hoitoon, kun taas toisilla se oli tehokasta; oireet paranivat, mutta lopulta ne uusiutuivat, ja kaikki potilaat kuolivat, kun sairauden resistenssivaihe oli saavutettu (163). Nämä tiedot osoittavat, että somatostatiini ei ole ihanteellinen haimatulehduksen hoito, mutta siitä voi olla hyötyä taudin paikallisten komplikaatioiden hoidossa. SMS:n on kuitenkin osoitettu olevan erittäin tehokas haimatulehduksen ripulin poistamisessa ja mahdollistavan nestehukan ja asidoosin korjaamisen. Sen vaikutus johti plasman VIP-pitoisuuksien huomattavaan alenemiseen (84).
3. Välineet somatostatiinin tutkimiseen
a) Peptidi
Somatostatiini-14 ja -28 ovat kaupallisesti saatavilla. Tärkein in vivo käytetty agonisti on oktreotidi (SMS 201-995) ja muut ovat: RC-160, BIM-23014, BIM-23056, BIM-23027 ja L-362,855. BIM-sarjasta BIM-23056 toimii SST-3-reseptorin agonistina ja SST-5-reseptorin antagonistina (161). Näiden molekyylien kemialliset rakenteet on esitetty taulukossa 1.
b) Vasta-aineet ja määritykset
Vasta-aineita somatostatiinille -14, -28, SMS 201-995 ja RC-160 on kehitetty monissa laboratorioissa. Esimerkkinä mainittakoon, että Guillemin on tehnyt RIA:n käyttäen lampaan antiseerumia BARBAR-78; tämä antiseerumi on kasvatettu synteettistä SS-14:ää vastaan, ja se reagoi ristiin synteettisen lampaan SS-28:n kanssa ekvimolaarisessa suhteessa (15). Spesifinen antiseerumi SS-28:aa vastaan on myös kehitetty (67), ja RIA:t on tehty myös SMS 201-995:lle (5) ja RC-160:lle (83).
c) Kokeelliset mallit
Useimmat ihmisillä tehdyt fysiologiset tutkimukset tehtiin terveillä vapaaehtoisilla mies- ja naispuolisilla henkilöillä (30). Kokeellisista eläimistä tutkimuksia tehtiin enimmäkseen tajuissaan olevilla koirilla, joilla oli maha- ja haimafisteli (146,147), tajuissaan olevilla rotilla, joiden sappi- ja haimamehu oli ohitettu (25,127), ja nukutetuilla rotilla (39). Somatostatiinin kroonisen vaikutuksen selvittämiseksi haimassa rotille annettiin päivittäin s.c.-injektioita somatostatiinia (92). In vitro -tutkimukset suoritettiin tavallisesti tuoreilla haimahaarakkeilla, eristetyillä lohkoilla tai rotan, hiiren tai marsun eristetyllä perfusoidulla haimalla (65, 96, 139, 158). Taulukossa 2 esitetään joitakin tietoja käytetyistä eläinlajeista, annetuista somatostatiinin ja analogien annoksista tai pitoisuuksista ja vaikutuksista.